Het effect van Ketone Monoester op cognitie in neurotypische mensen van diverse leeftijden

Het menselijk brein is een opmerkelijk energieverslindend orgaan dat 20% van de
energiebehoefte van het lichaam gebruikt, terwijl
het slechts 2-3% van het lichaamsgewicht uitmaakt. Voldoende toevoer van
energie is van cruciaal belang voor het in stand houden
van de hersenfunctie. In de context van een standaard westers dieet is glucose
de dominante brandstofbron voor de hersenen. Het
glucosemetabolisme in de hersenen neemt echter af met de leeftijd (Hoyer, 1990)
en meerdere neurologische ziekten zoals de
ziekte van Alzheimer (Cunnane et al. 2016), ADHD (Zametkin et al., 1990) of
epilepsie (Tenney et al., 2014) worden in verband
gebracht met een verstoord glucosemetabolisme. Bovendien is de beschikbaarheid
van glucose een van de bepalende factoren
voor cognitieve prestaties (Newman et al., 2011). Hoewel glucose een onmisbare
brandstof voor de hersenen is (het kan niet
volledig worden vervangen), is het geen exclusieve brandstofbron voor de
hersenen.
Ketonlichamen (KB's) dienen als alternatieve energiebron voor verschillende
weefsels, waaronder de hersenen, onder
omstandigheden van calorierestrictie, consumptie van een dieet met weinig
koolhydraten en veel vetten, of na een lange periode
van lichamelijke activiteit. β-hydroxybutyraat (BHB) is de primaire
circulerende KB die door de lever wordt geproduceerd. Zonder de
mogelijkheid om het hersenmetabolisme aan te vullen met een alternatieve
brandstofbron, zou uithongering een uitdaging vormen
voor het menselijk brein, omdat de glucosevoorraden zeer beperkt zijn in
vergelijking met de vetvoorraden. KB's worden door de
hersenen gemakkelijk gebruikt als energiebron en vormen een belangrijke
evolutionaire aanpassing aan verhongering. BHB levert
meer dan 50% van de energiebehoefte van de hersenen na vijf dagen vasten
(Cahill, 2006).
De ketonenmonoester (KME), verkocht als 'deltaG', is een oraal te consumeren
supplement dat de bloedspiegels van BHB snel
verhoogt en een praktisch alternatief biedt voor het bereiken van ketose zonder
de noodzaak van strikte dieetbeperkingen of vasten
(Clarke et al. 2012). Het drinken van KME maakt het mogelijk om een nieuwe
fysiologische toestand te bereiken waarbij de BHB-
spiegels in het bloed worden verhoogd terwijl er voldoende glucosereserves in
de weefsels aanwezig blijven en de insulineactiviteit
normaal blijft. KME supplementatie heeft aangetoond dat het BHB bloed binnen 30
minuten tot meer dan 2mM kan stijgen, waarbij
concentraties worden bereikt die onbereikbaar zijn met andere
ketose-inducerende supplementen. Deze metabolische toestand
wordt ketose genoemd.
Omdat BHB een gemakkelijk te gebruiken energiesubstraat voor de hersenen is
(Cunnane et al., 2016), is onderzoek naar het
potentieel ervan om cognitie te verbeteren gerechtvaardigd. Suppletie met KME
is een nieuwe manier om de beschikbaarheid van
energie in de hersenen te verhogen. BHB is thermodynamisch gunstiger dan
glucose omdat het een hogere opbrengst van ATP per
mol O2 heeft (Sato et al., 1995). Bovendien zou BHB kunnen zorgen voor een
hogere beschikbaarheid van energie door de
cerebrale bloedstroom te verhogen (Walsh et al., 2021). Intraveneuze BHB
infusie, die circulerende BHB niveaus induceerde die
vergelijkbaar zijn met wat kan worden bereikt door een exogene ketondrank
(2-3mM) verbeterde het werkgeheugen bij type 2
diabetes patiënten (Jensen et al., 2020). KME voorkwam ook cognitieve
achteruitgang geassocieerd met fysieke activiteit (Quinones
et al., 2022) en 14 dagen KME consumptie verbeterde de prestaties in de
cijfer-symbool substitutie test en verhoogde de cerebrale
bloedstroom (Walsh et al., 2021). KME verhoogde ook de stabiliteit van
hersennetwerken beoordeeld via fMRI in gezonde mensen
(Mujica-Parodi et al., 2020).
Referenties:
1) Cahill Jr, G.F., 2006. Fuel metabolism in starvation. Annu. Rev. Nutr., 26,
pp.1-22.
2) Clarke, K., Tchabanenko, K., Pawlosky, R., Carter, E., King, M.T.,
Musa-Veloso, K., Ho, M., Roberts, A., Robertson, J., VanItallie,
T.B. and Veech, R.L., 2012. Kinetics, safety and tolerability of
(R)-3-hydroxybutyl (R)-3-hydroxybutyrate in healthy adult subjects.
Regulatory Toxicology and Pharmacology, 63(3), pp.401-408. 20
3) Cunnane, S.C., Courchesne-Loyer, A., Vandenberghe, C., St-Pierre, V.,
Fortier, M., Hennebelle, M., Croteau, E., Bocti, C., Fulop,
T. and Castellano, C.A., 2016. Can ketones help rescue brain fuel supply in
later life? Implications for cognitive health during aging
and the treatment of Alzheimer*s disease. Frontiers in molecular neuroscience,
p.53.
4) Hoyer, S., 1990. Brain glucose and energy metabolism during normal aging.
Aging Clinical and Experimental Research, 2,
pp.245-258.
5) Jensen, N.J., Nilsson, M., Ingerslev, J.S., Olsen, D.A., Fenger, M., Svart,
M., Møller, N., Zander, M., Miskowiak, K.W. and Rungby,
J., 2020. Effects of β-hydroxybutyrate on cognition in patients with type 2
diabetes. European Journal of Endocrinology, 182(2),
pp.233-242.
6) Mujica-Parodi, L.R., Amgalan, A., Sultan, S.F., Antal, B., Sun, X., Skiena,
S., Lithen, A., Adra, N., Ratai, E.M., Weistuch, C. and
Govindarajan, S.T., 2020. Diet modulates brain network stability, a biomarker
for brain aging, in young adults. Proceedings of the
National Academy of Sciences,117(11), pp.6170-6177.
7) Newman, L.A., Korol, D.L. and Gold, P.E., 2011. Lactate produced by
glycogenolysis in astrocytes regulates memory processing.
PloS one, 6(12), p.e28427.
8) Quinones, M.D. and Lemon, P.W., 2022. Ketone Ester Supplementation Improves
Some Aspects of Cognitive Function during a
Simulated Soccer Match after Induced Mental Fatigue. Nutrients, 14(20), p.4376.
9) Sato, K., Kashiwaya, Y., Keon, C.A., Tsuchiya, N., King, M.T., Radda, G.K.,
Chance, B., Clarke, K. and Veech, R.L., 1995. Insulin,
ketone bodies, and mitochondrial energy transduction. The FASEB Journal, 9(8),
pp.651-658.
10) Tenney, J.R., Rozhkov, L., Horn, P., Miles, L. and Miles, M.V., 2014.
Cerebral glucose hypometabolism is associated with
mitochondrial dysfunction in patients with intractable epilepsy and cortical
dysplasia. Epilepsia, 55(9), pp.1415-1422.
11) Walsh, J.J., Caldwell, H.G., Neudorf, H., Ainslie, P.N. and Little, J.P.,
2021. Short*term ketone monoester supplementation
improves cerebral blood flow and cognition in obesity: A randomized cross*over
trial. The Journal of Physiology, 599(21), pp.4763-
4778.
12) Zametkin, A.J., Nordahl, T.E., Gross, M., King, A.C., Semple, W.E., Rumsey,
J., Hamburger, S. and Cohen, R.M., 1990. Cerebral
glucose metabolism in adults with hyperactivity of childhood onset. New England
Journal of Medicine, 323(20), pp.1361-1366.

Het algemene doel van deze studie is om te onderzoeken of ketonenmonoester
supplementen de cognitie verbeteren. Cognitie zal
beoordeeld worden door middel van adaptieve n-back test en task-switching test.
De studie zal ook het effect van
ketonenmonoester op event-related potentials en zelf waargenomen cognitieve
prestaties onderzoeken.

Proefpersonen drinken tijdens de sessies twee doses drank met bosbessensmaak
die KME bevat of een placebo die qua smaak en volume overeenkomt (0,3 g per kg
lichaamsgewicht en 0,2 g per kg lichaamsgewicht). Twee cognitieve testen
(adaptieve n-back test en task-switching test) zullen worden gebruikt om het
effect van KME op cognitieve prestaties te beoordelen. EEG metingen uitgevoerd
met een Neurocatch apparaat zullen het effect van KME op EEG-ERP onderzoeken
tijdens en na het uitvoeren van de cognitieve testen. Bloedmonsters zullen 4
keer worden afgenomen in de loop van elke studiesessie en de BHB-niveaus in het
bloed zullen worden beoordeeld met een handheld ketonenmeter (Keto Mojo, EU).

De cross-over opzet maakt een betere controle van de interpersoonlijke
variabiliteit mogelijk, aangezien elke deelnemer als zijn
eigen controle fungeert. De acute essentie van de studie vermindert het risico
op overhevelingseffecten. Er zijn momenteel geen
overhevelingseffecten gemeld met KME-drankjes.

Proefpersonen consumeren ofwel twee doses (0,3 g per kg lichaamsgewicht en 0,2 g per kg lichaamsgewicht) van de Ketone Monoester (KME) of dezelfde doses van de placebo met dezelfde smaak en volume tijdens de studiesessies. De KME en placebo worden geserveerd in een oplossing met bosbessensmaak om de bittere smaak te maskeren.

Gebaseerd op eerdere onderzoeken is er slechts een klein risico op het ervaren
van milde gastro-intestinale symptomen na inname
van het ketonmonoester.