Vroege versus late parenterale voeding in kritisch zieke kinderen

Voeding in kritisch kinderen is slechts gebaseerd op deskundig advies en
extrapolaties van volwassen studies of van niet-kritisch zieke kinderen. In de
huidige Europese en Amerikaanse richtlijnen voor voeding in zieke kinderen,
wordt geadviseerd Parenterale Voeding (PN) snel te starten wanneer enterale
voeding ontoereikend is. Dit wordt geadviseerd omdat tot ongeveer 25% van de
kinderen, met name zuigelingen, een eiwit-energie tekort oplopen tijdens
opname. Ondervoeding leidt tot verhoging van de morbiditeit, zoals infectie en
langere opname op de intensive care en het ziekenhuis.
Echter, PN is ook geassocieerd met toename van complicaties, zoals
(lijn)infecties, hyperglycemien en leververvetting. Tevens is ook steeds meer
bekend dat de kwaliteit van PN onvoldoende is, mede ook omdat de
wetenschappelijke basis voor de samenstelling van PN zeer matig is.
Het is tot op heden nog niet onderzocht of het vroeg bijvoeden middels PN, als
enterale voeding insufficient is, werkelijk de 'outcome' van kinderen op een
intensive care beinvloedt. De studies tot op heden gebruiken enkel en alleen
intermediaire eindpunten zoals eiwitbalansen en gewicht
Recentelijk is in een grote gerandomiseerde studie bij volwassenen aangetoond
dat het vroeg bijstarten van PN een verhoging van de morbiditeit (infecties en
ligdagen op IC) veroorzaakte. Dit is de eerste grote studie die het dogma van
vroeg PN voeden doorbrak, en een dergelijke studie dient ook gedaan te worden
bij kinderen van verschillende leeftijdsgroepen.

Het uiteindelijke doel van dit project is het beantwoorden van de vraag of bij
kritisch zieke kinderen al dan niet vroeg tijdens het ziekteverloop gestart
moet worden met supplementaire parenterale voeding wanneer onvoldoende
calorieën/macronutriënten kunnen opgenomen worden via de enterale weg. De
huidige medische praktijk en expertpanels bevelen vroegtijdige supplementering
met parenterale voeding aan, en zouden zelfs graag dergelijke vroegtijdige
voorziening van nutriënten nog verder stimuleren. Dit is gebaseerd op de
stelling, enkel ondersteund door observationele gegevens en meningen van
experts, dat parenterale voeding waarschijnlijk gunstig is, en zoniet,
onschadelijk. Deze stelling staat
echter in schril contrast met bevindingen bij volwassen kritiek zieke
patiënten, waar werd aangetoond dat dergelijke vroegtijdige supplementering
geen voordelen biedt en zelfs schade toebrengt aan de patiënt door verhoging
van de morbiditeit en vertraging van het herstel.
De wetenschappelijke doelstellingen van de voorgestelde studie binnen het
tijdsvenster van de studie zijn de volgende:
- Het uitvoeren van de eerste, multicentrische gerandomiseerde gecontrolleerde
klinische studie met voldoende statistische power om de korte termijn effecten
van vroegtijdige supplementering met parenterale voeding op de
gezondheidstoestand van kritiek zieke kinderen te bestuderen.
Er zal ook reeds een deel van de lange termijn follow-up worden uitgevoerd
binnen het tijdsvenster van deze studie.
- Opstellen van een gezondheids-economische analyse voor de korte termijn
effecten (tijdens het ziekenhuisverblijf) van vroegtijdige versus laattijdige
supplementering met parenterale voeding.
- Start van het ontrafelen van mogelijke mechanismen die een verklaring kunnen
bieden voor verschillen in korte en lange termijn *outcome* met vroegtijdige of
late supplementering met parenterale voeding, via de studie van metabole,
endocriene, inflammatoire en (epi)genetische merkers in het bloed van de
kritiek zieke kinderen die geïncludeerd zullen worden in de studie. Het
noodzakelijke biologische materiaal voor deze mechanistische studies zal
verzameld worden tijdens de klinische studie en een eerste reeks analyses zal
kunnen worden uitgevoerd in de laatste fase van deze studie.

Gerandomiseerde interventies (zie verder voor uitgebreidere details)
Patiënten worden gerandomiseerd tot één van de twee behandelingsgroepen middels
een digitaal systeem met centrale, geautomatiseerde randomisation. Randomisatie
wordt uitgevoerd per centrum en in blokken van 10 per interventie
(blokrandomisatie). De blokgrootte blijft geblindeerd voor artsen en
verpleegsters, verantwoordelijk voor patienten rekrutering. De *vroege PN*
strategie zal het voedingsbeleid zijn dat momenteel standaard in de deelnemende
centra wordt toegepast. De *late PN* strategie bestaat uit initiatie van deze
voedingsstrategie na dag 7 in PICU, de zogenaamde interventie.

Data verzameling
Alle medicijnen die door de patiënten tijdens verblijf op de PICU worden
ontvangen worden geregistreerd. Elke dag wordt de hoeveelheid kilocalorieen,
lipiden, proteïnen, koolhydraten die door of PN of EN worden geleverd berekend
vanaf PDMS op een geautomatiseerde manier en in de vorm van het case record
form (CRF) geautomatiseerd. De mechanische complicaties zoals dislocatie van de
enterale sonde of de centrale veneuze catheter, en de klinische complicaties
zoals pneumothorax, haemothorax worden dagelijks geregistreerd. Bovendien
registreren wij de aantal dagen van beademings ondersteuning, van inotropica
of vasopressie, van niervervangingstherapie, dagen op antibiotica en aantal
dagen met een centrale lijn. De bloedafnames worden genomen bij opname op de
PICU en dagelijks in 06:00 h tot ontslag van de PICU of overlijden. Een
subgroep van de steekproeven wordt onmiddellijk ingevroren voor toekomstige
endocriene bepalingen. Het bloed en plasma zullen voor analyses worden
opgeslagen en worden ingevroren. Alle bloedglucose bepalingen worden gemeten
middels bloedgas analisator welke op elke PICU aanwezig is. De analyses van
bloed en urine voor de primaire klinische analyses zijn routinechemie,
hematologie, en ontstekingparameters. De verdere epigenetische, metabole,
endocriene en ontstekingsbepalingen zullen later op het opgeslagen bloed en
plasma worden verricht. Alle nieuwe infecties van luchtwegen, urinewegen,
sepsis en wondinfecties worden geregistreerd door een infectioloog.
Als onderdeel van de mechanistische en oriënterende studies, zullen
spiersterkte worden getest en een echografie van de skeletspier en vetweefsel
compartimenten worden uitgevoerd. Voorts wordt, voor zover praktisch
uitvoerbaar, elke patiënt benaderd om voor ontslag een semigestructureerde
vragenlijst te voltooien (Functional Independence Measure (WEEFIM), Health
Utilities Index (HUI) and Child Health Questionnaire (CHQ)). Deze analyses
zullen met verschillende tijdintervallen, ook na het ziekenhuisontslag.

Wij zullen de klinisch resultaten ook op lange termijn beoordelen. Dit zal niet
alleen de 3 jaars overleving na inclusie in de studieomvatten, maar het zal ook
een gedetailleerd functioneel en neurocognitive onderzoek impliceren. Dit zal
in het kader van huidig follow-up polikliniek welke reeds met deze kritisch
zieke kinderen worden bijgehouden.

"Vroege PN>: Dit is het huidige standaard beleid van beide afdelingen, en dus als zodanig de "controle-groep". In de Leuven PICU, ontvangen de patiënten die aan de >vroege PN> worden gerandomiseerd een mengsel van glucose 30% en Vaminolact® (Fresenius, Zweden) in gelijke hoeveelheden, bestaande uit 150 mg/ml glucose en 4.7 mg/ml stikstof. Voor patiënten die vocht beperking hebben, is de totale vocht opname 50 ml/m2/h op dag 1 en 2, en 60 ml/m2/h op dag 3. Patiënten die geen vocht beperking hebben ontvangen 100 ml/kg/day voor de eerste 10 kg lichaamsgewicht, 50 ml/kg voor volgende 10 kg, en 20 ml/kg voor het lichaamsgewicht meer dan 20 kg, dat binnen 3 dagen moet worden bereikt. Voor alle patiënten op intraveneuze (iv) voeding, en binnen de hierboven beschreven vocht beperking, worden de lipiden [Smoflipid® (20g/100ml) Fresenius, Zweden] toegevoegd vanaf dag 2-3, aanvankelijk met een dosis 1.5 g/kg/dag, tot een maximum van 3 g/kg/dag, afhankelijk van de leeftijd. Op dag 3-4, wordt de PN voorgeschreven, tenzij de enterale voedingsinname adequaat wordt verwacht. Als het lichaamsgewicht boven 5 kg is, wordt Vaminolact® vervangen door Vamin 18®. De enteraal geleverde energie tweemaal daags berekend om de energie die door PN wordt geleverd te corrigeren. Wanneer EN 80% van optimale berekende behoeften omvat, wordt PN gestaakt. Wanneer de patiënt orale intake start in te nemen, worden PN en/of EN verminderd en uiteindelijk gestaakt. Wanneer enterale of orale intake onder de 50% van berekende behoeften valt, wordt PN opnieuw herstart. In Rotterdam, zullen de patiënten in de PICU die in de >vroege PN> groep worden gerandomiseerd, een continue glucose infusie ontvangen (< 30 kg; 4-6 mg/kg/min, > 30 kg; 2-4 mg/kg/min). Vanaf dag 2 zal de glucose voor alle kinderen op PN tot 8.3 mg/kg/min (5-10 kg), 6.9 mg/kg/min (10-30 kg) en 4 mg/kg/min stijgen (> 30 kg). Primene® (Baxter) (5.5 - 5.7 mg/ml stikstof) zal vanaf dag 2 worden toegevoegd, aanvankelijk met een dosis van 12.5 ml/kg/day (<10 kg) en 10 ml/kg/day (10-30 kg), stijgend tot 25 ml/kg/day (<10 kg) en 20 ml/kg/day (10-30 kg). Ook vanaf dag 2 zal Intralipid® (Baxter) met een dosis 10 ml/kg/day (10< kg) en 7.5 ml/kg/day (10-30 kg) worden toegevoegd, stijgend tot 20 en 15 respectievelijk ml/kg/day. Kinderen > 30 kg op PN op dag 2 ontvangen Oliclinomel N5 (5.2 mg/ml stikstof, 115 mg/ml glucose) voor centrale lijnen of Oliclinomel N4 (4.0 mg/ml stikstof, 75 mg/ml glucose) voor perifere lijnen. De enteraal geleverde energie tweemaal daags berekend om de energie die door PN wordt geleverd te corrigeren. Wanneer EN 80% van optimale berekende behoeften omvat, wordt PN gestaakt. Wanneer de patiënt orale intake start in te nemen, worden PN en/of EN verminderd en uiteindelijk gestaakt. Wanneer enterale of orale intake onder de 50% van berekende behoeften valt, wordt PN opnieuw herstart. >Late PN> Zowel in Leuven als Rotterdam, zullen patiënten die in de >Late PN> groep worden ingedeeld een mengsel van Glucose 5% en NaCl 0.9% ontvangen om optimale hydratie te verkrijgen, rekening houdend met het volume van EN dat wordt geleverd. Patienten die minder dan 80% van de berekende voedingsbehoeftes kunnen ontvangen via EN, worden pas na 7 dagen PICU bijgevoed middels PN, zoals hierboven gespecificeerd (dus niet voor dag 8). De infusies zullen worden aangevuld met micronutrienten en vitamines. Energie en eiwit behoeftes zoals volgens huidige standaard praktijk op beide PICU's: Leuven: Energie: 0-10 kg lichaamsgewicht: 100 kcal/kg/dag 10-20 kg lichaamsgewicht: kcal 1000/dag + (50 kcal/kg/dag voor gewicht meer dan 10 kg) > 20 kg lichaamsgewicht: kcal 1500/dag + (20 kcal/kg/dag gewicht meer dan 20 kg) Eiwit: 0-10 kg lichaamsgewicht: 1.5-3 g/kg/dag 10-20 kg lichaamsgewicht: 1-3 g/kg/dag > 20 kg lichaamsgewicht: 1-2 g/kg/dag Rotterdam: (De Indirecte calorimetrie zal op dag 1, 3 en 6 in beide interventie groepen van de studie worden uitgevoerd) Energie: < 10 kglichaamsgewicht: 94 kcal/kg/dag (perifere lijn: 78 kcal/kg/dag) 10 - 30 kglichaamsgewicht: 75 kcal/kg/dag > 30 kglichaamsgewicht: 49 kcal/kg/dag Eiwit: < 10 kglichaamsgewicht: 2.5 g/kg/dag 10 - 30 kglichaamsgewicht: 2.0 g/kg/dag > 30 kglichaamsgewicht: 1.7 g/kg/dag

Er wordt geen extra belasting verwacht door participatie aan de studie. Het
risico van deelname aan de studie en randomisatie aan de *late PN" groep is een
verhoogd risico op hypoglycemie en/of het ontwikkelen van ondervoeding.

Safety Endpoints
Deze bestaan uit vitale parameters, hypoglycemie, SAEs en complicaties met
betrekking tot de wijze van voeding.
De overleving tot 90 dagen na randomisatie in beide behandelingsgroepen zal
door Kaplan Meier survivalplots worden vergeleken. Het effect van *late PN*
versus *vroege PN* zal, met en zonder correctie voor risicofactoren, door
Cox-proportional-hazard analysis worden geanalyseerd. Bovendien zullen wij PICU
en ziekenhuis mortaliteit registreren en zullen verschillen analyseren middels
chi-swuare tests. Aangezien de randomisatie slechts tijdens een tijdvenster tot
de 8ste dag in ICU plaatsvindt, zijn wij ook van plan om vroege mortaliteit
binnen dit tijdvenster in de intention-to-treat populatie te analyseren, als
deel van de veiligheidsanalyse. Aangezien de "late PN" patiënten een verhoogd
risico op hypoglycemie hebben, zullen wij voor beide groepen het aantal
patiënten melden die hypoglycemisch worden (<40 mg/dl) tijdens het tijdvenster
van de gerandomiseerde interventie. De hypoglycemie welke niet reageert op
parenterale glucose toediening wordt beschouwd als SAE en de incidentie van
hypoglycemien tijdens het tijdvenster van de gerandomiseerde interventie zal
voor beide groepen worden gemeld. Bovendien zal de algemene controle van de
bloedglucose tijdens het tijdvenster van de interventie worden vergeleken
middels de dagelijkse ochtend bloedglucose, evenals de dagelijkse maximale en
minimale bloedglucose. De kwesties van de veiligheid bestaan ook uit het
voorkomen van complicaties gebaseerd op basis van toedieningsweg van de voeding
tijdens het tijdvenster van de interventie. Daarom zal het voorkomen van deze
complicaties (voedingintolerantie, complicaties door enterale sondes of veneuze
catheters: pneumothorax, haemothorax, occlusie of verplaatsing van centrale
veneuze catheters) worden genoteerd en genalyseerd.

Interim analyse
Aangezien de vorige studie in volwassenen heeft aangetoond dat de mortaliteit
niet verschillend was onder de studiegroepen en dat de morbiditeit in de "late
PN" werd verlaagd, terwijl beide deelnemende centra momenteel "vroege PN" als
standaard verstrekken, worden de herhaalde interim analyses voor
doeltreffendheid niet vereist.
Niettemin, zal één formele *veiligheids* interim analyse worden gepland nadat
patient nummer 720 de PICU heeft verlaten. Hierbij zal de onafhankelijke Data
Safety Management Board (DSMB) toegang tot geblindeerde resultaten krijgen op
mortaliteit op de PICU en ziekenhuis en op ernstige complicaties. DSMB zal dan
oordelen om al dan niet de studie om veiligheidsredenen vroeg te beeindigen, of
meer veiligheids interim analyses uit te voeren. Omdat het primaire eindpunt
niet zal worden geanalyseerd, zal geen correctie van de significantie bij de
definitieve analyse noodzakelijk zijn.

De patiënten zijn gestratificeerd volgens leeftijd (1 week-1 maand, 1 maand - 1
jaar, 1 - 3 jr, 3 - 6 jr, 5 - 12 jr, > 12 jr).
De gestratificeerde groepen worden ook als volgt geanalyseerd:
I (besmettelijk of niet besmettelijke) medisch-PICU: (a) ademhalings (b) hart
(c) nier (d) haematologische/oncologische (e) gastro-intestinale/lever(f)
neurologische (g) andere.
II chirurgisch-PICU volgens (a) hartchirurgie (b) orgaan transplantatie (c)
long/oesophagus (d) abdominale chirurgie (e) neurochirurgie (f) trauma /
ernstige brandwonden, (g) orthopedische chirurgie.