Een onderzoek naar het effect van geneesmiddelen op de prikkelbaarheid van de hersenen

Onze hersenen bestaan uit zenuwcellen die boodschappen doorgeven. Een boodschap kan leiden tot 
een actie of juist remming, bijvoorbeeld het aanspannen of ontspannen van een spier. De balans tussen 
activering en remming wordt ook wel de prikkelbaarheid van de hersenen genoemd. Wanneer de balans 
in de hersenen tussen het activeren of remmen verstoord is, kan dit leiden tot onder andere epilepsie
en depressie. 

Sommige medicijnen kunnen de prikkelbaarheid van de hersenen beïnvloeden. In dit onderzoek willen 
we dit effect meten om beter te begrijpen hoe ziekten zoals epilepsie en depressie ontstaan en hoe 
medicijnen werken die de prikkelbaarheid van de hersenen veranderen. 
In dit onderzoek wordt het effect van twee bestaande geneesmiddelen, modafinil en alprazolam, op de 
prikkelbaarheid van de hersenen gemeten met twee verschillende technieken:

1) Transcraniële magnetische stimulatie (TMS)
We meten de activiteit van uw hersenen met transcraniële magnetische stimulatie. Hiervoor wordt een 
magneet boven uw hoofd geplaatst. Deze magneet stimuleert de hersenen en stuurt een signaal naar 
de spieren. Dit signaal wordt gemeten op de spieren van de hand.
2) Elektro-encefalografie (EEG)
We doen een muts met elektroden op uw hoofd en meten zo de activiteit van uw hersenen. 

In dit onderzoek onderzoeken we hoe twee nieuwe meetmethoden de effecten van twee bestaande 
geneesmiddelen, modafinil en alprazolam, kunnen aantonen op de prikkelbaarheid van de hersenen.
We testen deze effecten alleen in gezonde proefpersonen.
De effecten van modafinil en alprazolam worden vergeleken met de werking van een placebo. Een 
placebo is een ‘nepmiddel’ dat er hetzelfde uitziet als het echte medicijn, maar geen werking heeft.

Verder kunnen verzamelde gegevens van dit onderzoek ook gebruikt worden om meer te weten te 
komen over de ziektes waarvoor het onderzoeksmiddel wordt gebruikt en de behandelingen van die 
ziektes. Dit gebeurt om uiteindelijk de beste behandeling voor patiënten te vinden

We dienen aan u per onderzoeksdag eenmalig modafinil of alprazolam of placebo toe. De sterkte van 
de geneesmiddelen zijn 1 mg voor alprazolam en 600 mg voor modafinil. 

In totaal zijn er 3 onderzoeksdagen, zodat u na deze 3 onderzoeksdagen alles eenmalig heeft gekregen. 
Alle middelen worden toegediend in de vorm van capsules die u inslikt. Hiermee zorgen we ervoor dat 
zowel u als de onderzoeker niet weet welk middel u op dat moment neemt. Loting bepaalt welke volgorde 
u krijgt. U en de onderzoeker weten niet of u het middel of placebo krijgt. Als het voor uw gezondheid 
belangrijk is, kan dit wel worden opgezocht. De drie mogelijkheden staan hieronder.

• Twee capsules alprazolam met één placebo capsule
•  Drie capsules modafinil zonder placebo capsules
•  Drie placebo capsules

Voor het onderzoek is het nodig dat u 5 keer in 76 dagen naar het onderzoekscentrum van het CHDR
komt, waarvan 3 onderzoeksdagen, zonder overnachtingen. Een onderzoeksdag duurt 10 uur. Uw 
verblijf op het CHDR begint om 08.30 uur. U mag voordat u naar het CHDR komt, nog thuis ontbijten.
Vervolgens mag u op de eerste onderzoeksdag tot 3 uur na het innemen van het onderzoeksmiddel 
niets eten of drinken. Daarna kunt u op vastgestelde tijden eten. Er worden twee broodmaaltijden 
aangeboden: rond 12.00 en rond 19.00. Daarna kunt u weer naar huis. Omdat het geneesmiddel dan 
nog niet is uitgewerkt, kunt u niet zelf een voertuig besturen. Dat kan pas weer de volgende ochtend, 
24 uur nadat u de vorige dag het onderzoeksmiddel heeft gekregen. Zorg ervoor dat iemand u ophaalt 
of reis met het openbaar vervoer wanneer u na de onderzoeksdag naar huis terugkeert. U mag wel zes 
uur naar inname van het onderzoeksmiddel fietsen.

We doen de volgende onderzoeken:

• Lichamelijk en neurologisch onderzoek. De onderzoeker luistert bijvoorbeeld naar uw hart en longen 
  en meet uw bloeddruk, en doet specifieke testen om uw hersen en zenuwstelsel te onderzoeken. 
•  Vragen over bijwerkingen.
• Hartfilmpje (ECG).
• Onderzoek van uw bloed. Daarvoor neemt de onderzoeker per keer ongeveer 1 tot 2 buisjes bloed 
  af. In totaal nemen we 101.5 ml bloed bij u af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen 
  problemen. Ter vergelijking: iemand die bloed geeft bij de bloedbank, geeft per keer 500 ml bloed. 
  Met het bloedonderzoek testen we of uw lichaam alprazolam en modafinil goed opneemt.
•  We voeren transcraniële magnetische stimulatie, elektro-encefalografie en elektromyografie. 
  Hiervoor nemen we ook een vragenlijst af. Ook zal er een apart keuringsbezoek zijn om u te trainen 
  hierop.

• Twee capsules alprazolam met één placebo capsule
•  Drie capsules modafinil zonder placebo capsules
•  Drie placebo capsules

Alprazolam en modafinil zijn beide goedgekeurde geneesmiddelen en er is uitgebreide ervaring met het gebruik ervan. Alprazolam wordt toegediend als een enkele dosis, in een dosering die wordt aanbevolen voor de therapeutische indicaties (zie SmPC). Modafinil wordt toegediend als een enkele hoge dosis, die veilig is bevonden op basis van gegevens uit de studie met oplopende doses, waarin deze dosis gedurende 7 dagen werd toegediend bij 6 hartpatiënten en goed werd verdragen. Bovendien zal de blootstelling na een enkele dosis lager zijn dan die na meerdere doses, dus we verwachten dat de huidige dosis ook goed wordt verdragen.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn gerelateerde aan het Centraal Zenuwstelstel (CZS) en omvatten: sedatie, slaperigheid, depressie, ataxie, geheugenverlies, dysartrie, duizeligheid, hoofdpijn, vermoeidheid, prikkelbaarheid, misselijkheid en braken. Hoewel zeldzaam, kunnen ernstige bijwerkingen optreden, waaronder ernstige huidreacties (bijv. Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse) en allergische reacties. Vanwege deze effecten mogen proefpersonen na toediening geen auto besturen en geen activiteiten uitvoeren waarbij voertuigen of gevaarlijke machines moeten worden bediend tot de volgende dag. De proefpersonen blijven onder toezicht in de kliniek en worden alleen ontslagen als hun medische toestand dit toelaat.

De farmacodynamische metingen zijn minimaal invasief. Alle opgenomen tests zijn in eerdere studies gevalideerd op hun veiligheid en toepasbaarheid in geneesmiddelenonderzoeken in de vroege fase, zoals deze studie.

TMS is een niet-invasieve, veilige, eenvoudige en pijnloze techniek om de hersenen te stimuleren. Zowel de TMS-stimulator als de spoel zijn ontwikkeld en geproduceerd in overeenstemming met de standaard van de International Standardization Organization (ISO) nummer 13485:2012 en zijn in Europa goedgekeurd als medisch hulpmiddel. Rossi en collega's publiceerden de "Veiligheids-, ethische overwegingen- en toepassingsrichtlijnen voor het gebruik van transcraniële magnetische stimulatie in klinische praktijk en onderzoek". Dit artikel is gebaseerd op een consensusconferentie (Siena, Italië; 2008), bedoeld om de eerdere veiligheidsrichtlijnen voor de toepassing van TMS in onderzoeks- en klinische settings te actualiseren. Bij toepassing volgens deze richtlijnen wordt TMS over het algemeen goed verdragen. Er zijn echter enkele mogelijke bijwerkingen en risico's, waaronder tijdelijke gehoorproblemen, hoofdpijn, lokale pijn, ongemak op de dag van de TMS-sessie, syncope en epileptische aanvallen. De ernstigste bijwerkingen zijn syncope en epileptische aanvallen, die soms klinisch moeilijk te onderscheiden zijn. Een recente studie heeft het aantal gerapporteerde TMS-geïnduceerde aanvallen tussen 2012 en 2016 gepubliceerd. In totaal werden 24 aanvallen gerapporteerd in de 318.560 gerapporteerde sessies. Dit is 0,08 aanvallen per 1000 sessies. Het risico op aanvallen tijdens TMS werd grotendeels beïnvloed door risicofactoren: slechts 4 van de 24 aanvallen traden op bij studiedeelnemers zonder risicofactoren. Van de 24 gerapporteerde aanvallen traden er 7 op bij epilepsiepatiënten. Over het algemeen is het risico op een epileptische aanval bij TMS extreem laag bij gezonde studiedeelnemers en laag bij epilepsiepatiënten, vooral wanneer deze richtlijnen worden gevolgd. Op de afdeling klinisch onderzoek is personeel aanwezig dat gespecialiseerd is in de behandeling van syncope en aanvallen.