KLINISCH PRESTATIEONDERZOEK NAAR PIWIL1 ISH-TESTS BIJ FFPE MONSTERS VAN PATIËNTEN MET VERGEVORDERDE VASTE TUMOREN VOOR INSCHRIJVING IN HET KLINISCH ONDERZOEK IMC-R117C-1004

DOEL VAN HET ONDERZOEK
Het doel van dit onderzoek is het prospectief screenen van
FFPE-tumorcelmonsters van menselijk weefsel van patiënten met gevorderde
colorectale, slokdarm, maag, en eierstokkankers met de PIWILl1 ISH-test om vast
te stellen of patiënten in aanmerking komen voor het klinische onderzoek van
lmmunocore, "Een fase 1/2 voor het eerst bij mensen uitgevoerd onderzoek naar
de veiligheid en werkzaamheid van IMC-R117C {PIWIL1 x CD3 lmmTAC® bispecifiek
eiwit) als monotherapie en in combinatie bij HLA-A*02:01-positieve deelnemers
met geselecteerde gevorderde PIWIL1-positieve kankers". Voor de evaluatie van
patiëntmonsters voor het klinisch onderzoek van lmmunocore Limited werd de
LoQ/cut-off door de sponsor vastgesteld op 10% positiviteit op basis van
interne gegevens over PIWIL1 ISH-expressie en peptideniveaus. Er werd
vastgesteld dat 10% de laagste hoeveelheid is waarbij het niveau van
doelpeptidefragment van PIWIL1 dat wordt gepresenteerd door HLA-A*02:01 kan
worden geïdentificeerd. Een resultaat van 2:% 10 wordt als positief beschouwd
voor PIWIL1-expressie, en een resultaat van <*10% wordt als negatief beschouwd.
Het doel van dit onderzoek is om de klinische bruikbaarheid van de PIWIL1
ISH-test als CDx te beoordelen, evenals screening voor opname in het klinische
onderzoek van lmmunocore.

TEST ONDER EVALUATIE
PIWIL1 ISH-test

INCLUSIECRITERIA VOOR IMC-R117C-004
1. Deelnemer moet 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het ICF
(formulier voor geïnformeerde toestemming)
2. ECOG-status van O of 1 bij het begin van de behandeling
3. HLA-A*02:01-positief (testen in centraal laboratorium).
4. PIWIL1-expressie in >= 10% van de tumorcellen moeten zijn vastgesteld in het
patiëntmonster
5. Histologisch bevestigde gevorderde (d.w.z. lokaal gevorderde of
gemetastaseerde ziekte die niet-reseceerbaar is) colorectale, slokdarm-, maag-
of eierstokcarcinoom.
6. Deelnemers moeten voldoen aan de testvereisten voor tumor PIWIL1:
a. ALLE COHORTEN: Een gearchiveerd of nieuw afgenomen tumorbiopt moet naar het
centrale laboratorium van het onderzoek worden gestuurd. Een gearchiveerd biopt
kan worden verstrekt als een FFPE-weefselblokje of een vooraf uitgesneden
FFPE-slide.

b. MONOTHERAPIE COHORTEN: een tumorbiopt moet naar het centrale laboratorium
van het onderzoek worden gestuurd en een positief resultaat moet voorafgaand
aan de inschrijving zijn ontvangen. Als gegevens erop wijzen dat klinische
activiteit beperkt is tot deelnemers met een hogere tumor-PIWIL1-expressie, kan
daaropvolgende inschrijving beperkt worden tot deelnemers van wie bevestigd is
dat de tumoren een hogere PIWIL1-expressie hebben; details worden
gedocumenteerd in de SPM.
c. COMBINATIE COHORTEN: Een gearchiveerde of nieuw afgenomen tumorbiopsie moet
lokaal bevestigd worden als adequaat (zoals gedefinieerd in de
laboratoriumhandleiding van het onderzoek) voorafgaand aan de voltooiing van de
screening en vervolgens naar het centrale laboratorium van het onderzoek worden
gestuurd. Als gegevens erop wijzen dat klinische activiteit beperkt is tot
deelnemers met een hogere tumor-PIWIL1-expressie, kan daaropvolgende
inschrijving beperkt worden tot deelnemers van wie bevestigd is dat de tumoren
een hogere PIWIL1-expressie hebben; details worden gedocumenteerd in de SPM.
7. Deelnemers moeten voldoen aan RECIST vl.1 criteria voor
evalueerbare/meetbare ziekte op basis van beoordeling door de onderzoeker:
a. In dosisescalatie, regimeoptimalisatie en in fase 2 moeten deelnemers
evalueerbare ziekte hebben (ten minste 1 niet-doelwit of doellaesie),
b. Bij uitbreiding moeten alle deelnemers ten minste 1 doellaesie hebben.
c. Tumoren in bestraalde gebieden zijn alleen aanvaardbaar als er
daaropvolgende gedocumenteerde radiografische progressie is
8. Deelnemers moeten voldoen aan de histologie-, biomarker- en eerdere
behandelingseisen gespecificeerd in tabel 9 van het protocol van het
lmmunocore-onderzoek voor de toepasselijke groep en het onderzoeksdeel.
Vereiste behandelingen moeten zijn gegeven voor
niet-reseceerbare/gemetastaseerde ziekte of in de neoadjuvante of adjuvante
setting met ziekteprogressie tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van
neoadjuvante of adjuvante behandeling.
9. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd die seksueel
actief zijn met een niet-gesteriliseerde partner moeten ermee instemmen om zeer
effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de screeningsdatum van het
onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling;
stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een
verantwoordelijke arts. Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden beschreven
in paragraaf 10.5 van het protocol van het lmmunocore-onderzoek.
a. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven mogen niet aan dit
onderzoek deelnemen.

b. Mannelijke deelnemers mogen geen sperma doneren vanaf het moment van
inschrijving tot 6 maanden na toediening van de onderzoeksbehandelingen.
10. In staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals
beschreven in sectie 10.1.3 van het protocol van het lmmunocore-onderzoek,
waaronder naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het ICF en
protocol van Immunocore.

EXCLUSIECRITERIA VOOR IMC-R117C-004
1. Aanwezigheid van onbehandelde of symptomatische CZS-metastasen,
leptomeningeale ziekte of ruggenmergcompressie. OPMERKING: Deelnemers met
behandelde laesies aan het centrale zenuwstelsel (CZS-laesies) kunnen worden
ingeschreven op voorwaarde dat alle volgende zaken van toepassing zijn:

a. Behandelde CZS-laesies moeten radiografisch stabiel zijn gedurende 2: 2
weken na interventie (chirurgie en/of bestraling).
b. Deelnemers moeten neurologisch stabiel zijn zonder systemische
corticosteroïden gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
2. Darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan de geplande eerste dosis
onderzoeksbehandeling
3. Deelnemers met een hoog risico op perforatie van vitale organen,
fistelvorming of bloedingen, gedefinieerd als:
a. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie, buikfistel,
intra-abdominaal abces of actieve gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden
vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling OF
b. Enkelvoudige tumorlaesie met een diameter van >*100 mm, tumor naast of
rechtstreeks met betrekking tot het oppervlak van een vitaal orgaan (bijv.
serosaal oppervlak van de darm, luchtwegen of een groot bloedvat), EN
behandeling met een anti-angiogeen middel binnen 3 maanden na de eerste dosis
onderzoeksbehandeling
4. Voortdurende ascites of effusie die herhaalde drainage vereist (d.w.z. ten
minste tweemaal binnen 28 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis
onderzoeksbehandeling). OPMERKING: Deelnemers met een verblijfskatheter die
ten minste 14 dagen voorafgaand aan de geplande eerste dosis
onderzoeksbehandeling is geplaatst, kunnen in aanmerking komen na overleg met
de medische monitor van het onderzoek.
a. Voor de combinatie met bevacizumab geldt dat ascites of effusie die drainage
vereisen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling uitgesloten zijn.
5. Deelnemers met aanwezigheid van NCI CTCAE 2: Graad 2 toxiciteit als gevolg
van eerdere kankerbehandeling, met de volgende uitzonderingen:
a. Deelnemers met graad 2 alopecie, graad 2 endocriene stoornis (op stabiele
vervangingsdoses en asymptomatisch), graad 2 hypofosfatemie (op geschikte
vervangingstherapie), graad 2 ototoxiciteit of graad 2 perifere neuropathie
kunnen in elke groep worden ingeschreven.
b. Deelnemers met andere stabiele toxiciteiten van graad 2 als gevolg van
eerdere antikankerbehandeling, waarvan wordt verwacht dat ze een minimaal
risico hebben op verslechtering als gevolg van behandeling met IMC-R117C en
toepasselijke combinatiepartner(s), kunnen alleen worden ingeschreven met
voorafgaande

Het beoordelen van de klinische bruikbaarheid van de PIWIL1 ISH-test om de
respons te voorspellen van patiënten met gevorderde PIWIL1-positieve kankers
binnen het klinische onderzoek van lmmunocore. Het bepalen van de rol van
PIWIL1-expressie als een mogelijke voorspeller van werkzaamheid op basis van de
ORR voor evalueerbare monsters die zijn getest met behulp van de PIWIL1
ISH-test.

Dit is een interventioneel voor het eerst bij mensen uitgevoerd onderzoek naar
de veiligheid en werkzaamheid van IMC-R117C als monotherapie en in combinatie
met andere therapeutische middelen bij HLA-A*02:01-positieve deelnemers met
gevorderde PIWIL1-positieve kankers. Dit onderzoek is opgezet om de veiligheid,
verdraagbaarheid, FK, immunogeniciteit, farmacodynamiek en antitumoractiviteit
van IMC-R117C als monotherapie en in combinatie met andere middelen te
beoordelen. Dit onderzoek is een minimaal invasieve chirurgische procedure, met
prospectieve afname van tumorbioptmonsters om te testen op expressie van
PIWIL1.

N/A

1. SAMENVATTING VAN RISICO'S
1. MOGELIJKE RISICO'S VAN HET KLINISCH PRESTATIEONDERZOEK

NeoGenomics Laboratories heeft de mogelijke risico's voor patiënten beoordeeld
in verband met het gebruik van de PIWIL1 ISH-test voor de detectie van de
expressie van PIWIL1 in tumorcellen in FFPE-monsters van patiënten met een
diagnose van gevorderde colorectale, oesofageale, maag- en eierstokkanker als
onderdeel van inclusiecriteria in het klinisch onderzoek van lmmunocore
Limited. De PIWIL1 ISH-test levert geen primaire diagnose van de ziekte op,
maar geeft de status van PIWIL1-expressie weer bij patiënten die eerder zijn
gediagnosticeerd met gevorderde solide tumoren.
Patiënten worden ingeschreven op basis van strenge inclusie-/exclusiecriteria.
Patiënten die worden beoordeeld voor deelname aan het onderzoek, worden
geïnformeerd over de risico's van de experimentele behandeling waarvan nog niet
is bewezen dat het therapeutisch voordeel biedt. De afname van een FFPE-monster
maakt deel uit van de standaard klinische praktijk voor de beoordeling van
kwaadaardige solide tumoren. De risico's in verband met de biopsie van een
FFPE-monster worden gedefinieerd in het toestemmingsformulier voor patiënten.
Voor dit centraal laboratoriumonderzoek naar de status van PIWIL1-expressie
zijn er geen directe risico's voor de patiënt. Patiënten die de formulieren
voor geïnformeerde toestemming ondertekenen, worden door hun artsen dan ook
geacht deze risico*s te accepteren. De controles die zijn ingevoerd om het
onderzoek te controleren en uit te voeren, dragen ook bij aan het garanderen
van de veiligheid, rechten en het welzijn van de patiënten die in het onderzoek
zijn ingeschreven.
Gezien de aard van dit onderzoek naar een hulpmiddel en de beperking van de
geïdentificeerde risico's, is het resterende risico voor patiënten van wie het
monster wordt getest, aanvaardbaar. Er is een faalmodus- en effectanalyse
uitgevoerd om te verzekeren dat de risico's met betrekking tot het ontwerp en
gebruik van het hulpmiddel zo laag mogelijk zijn. Een risicobeheerrapport zal
het resultaat van de risicobeoordeling samenvatten, inclusief een
risico-batenbeoordeling voor patiënten die deelnemen aan dit onderzoek naar een
hulpmiddel.
NeoGenomics heeft de risico's beoordeeld in verband met het gebruik van de
PIWIL1 ISH-test voor gebruik in het klinische onderzoek IMC-R117C-1004 van
lmmunocore, zoals gepresenteerd in dit CPSP. NeoGenomics is van mening dat de
mogelijke voordelen opwegen tegen de risico's voor de patiënt, op basis van de
volgende criteria:
• De risico's in verband met het ontwerp en het gebruik van het hulpmiddel zijn
zo laag mogelijk gehouden.

• De PIWIL1 ISH-test is niet bedoeld om een primaire diagnose van de ziekte op
te leveren, maar om de status van PIWIL1-expressie te bevestigen in het monster
van de patiënt met een bevestigde diagnose van gevorderde solide tumoren.
• De PIWIL1 ISH-test wordt gebruikt als CTA voor de detectie van de
PIWIL1-expressie in FFPE-tumormonsters. Alle monstertests worden uitsluitend
uitgevoerd bij NeoGenomics Laboratories, een CLIA- en/of CAP-geaccrediteerde
faciliteit met hoge complexiteit.
• De PIWIL1 ISH-test is GEEN hulpmiddel voor gebruik in de buurt van de
patiënt. Er zijn daarom geen directe risico's voor patiënten of zorgverleners.
• De PIWIL1 ISH-test is gevalideerd volgens de normen van het Clinical
Laboratory Standards Institute (CLSI) en de validatietesten voldeden aan alle
vooraf gedefinieerde acceptatiecriteria.
• De PIWIL1 ISH-test is GEEN verpakte en gedistribueerde IVD-kit. De test wordt
uitgevoerd in zeer complexe klinische laboratoria die de test hebben
gevalideerd voor het beoogde doel voor het klinisch onderzoek van lmmunocore.
• Elk PIWIL1 ISH-testresultaat wordt beoordeeld en ondertekend door een door
patholoog gecertificeerd door het raad van bestuur van NeoGenomics
Laboratories.

2. RISICO IN VERBAND MET BIOPSIE
Voor patiënten die in het onderzoek worden ingeschreven, wordt bij de screening
tumormateriaal (FFPE-blokje, coupes of nat weefsel) aangevraagd voor
bevestigende en biomarkertests. Risico's in verband met een tumorbiopsie worden
gedefinieerd in het protocol en toestemmingsformulier van lmmunocore.
Overgebleven monsterbanken, genetische of weefselbanken zijn niet van
toepassing op dit onderzoek. Daarom zijn er voor dit onderzoek geen vereisten
voor monsteropslagplaatsen en alle overgebleven monsters worden aan het einde
van het onderzoek vernietigd/verwijderd.
3. RISICO IN VERBAND MET DE EXPERIMENTELE BEHANDELING
Risico's in verband met IMC-R117C-1004 worden gedefinieerd in het klinisch
protocol en de brochure voor onderzoekers van lmmunocore.
4. RISICO'S IN VERBAND MET DE PIWIL1 ISH-TEST
Er is een faalmodus- en effectanalyse (Failure Modes and Effect Analysis, FMEA)
uitgevoerd om te verzekeren dat de risico's met betrekking tot het ontwerp en
gebruik van de PIWIL1 ISH-test zo laag mogelijk zijn. Details van de FMEA
worden opgenomen in het definitieve risicobeheerrapport. Bovendien omvatten de
risico*s en verwachte bijwerkingen van de PIWIL1 ISH-test alleen vals-positieve
en vals-negatieve testresultaten die aan het klinisch onderzoekscentrum worden
verstrekt.
5. MOGELIJKE VOORDELEN VAN DE PIWIL1 ISH-TEST
Het doel van dit onderzoek is de PIWIL1-expressie door middel van ISH te
screenen in FFPE-monsters van patiënten met een bevestigde diagnose van
gevorderde solide tumoren om geschiktheid voor het klinisch onderzoek
lmmunocore vast te stellen. Gezien de bemoedigende voorlopige werkzaamheid en
het aanvaardbare veiligheidsprofiel van IMC-R117C rechtvaardigt de
baten/risicoverhouding van IMC-R117C bij patiënten met PIWIL1+ solide tumor
voortzetting van het onderzoek.