Ontwikkeling van een model voor optimalisatie van de behandeling van patiënten met anus kanker met behulp van Organoïden.

Anaal plaveiselcelcarcinoom (SCC) is een zeldzame vorm van kanker die het anale
kanaal aantast. In Nederland is de prevalentie van anuskanker in de afgelopen
tien jaar toegenomen. De standaard behandeling voor niet-gemetastaseerd anaal
SCC is definitieve chemoradiotherapie. Voor patiënten met lokale resistente of
terugkerende ziekte wordt salvage chirurgie gebruikt, die bij tot wel 40% van
de patiënten wordt aangeboden. Ongeveer 80% van de patiënten bereikt een
volledige respons na chemoradiotherapie met 5-FU of capecitabine en mitomycine
C. Voor patiënten met gemetastaseerd anaal SCC is de combinatiechemotherapie
van carboplatine plus paclitaxel de huidige standaardbehandeling, met een
objectief responspercentage van 59%. Nieuwe ontwikkelingen worden belemmerd
door de zeldzaamheid van de ziekte, waardoor de rekrutering voor klinische
onderzoeken en het testen van nieuwe middelen worden vertraagd. Bovendien
ontbreken er in vitro- en in vivo-modellen voor anaal SCC en zijn er niet
voldoende goede biomarkers beschikbaar om de behandeling in de kliniek te
begeleiden.

Patiëntafgeleide organoïde modellen bieden een unieke kans om anaal SCC te
bestuderen. Deze organoïden kunnen worden afgeleid van epitheel tumoren,
gekweekt worden in 3D als miniatuurversies van de oorspronkelijke patiënttumor
in vitro. Organoïden hebben veel voordelen, waarvan de belangrijkste is het
vermogen om intratumorale heterogeniteit in vitro te recapituleren en de
tumoren waarvan ze zijn afgeleid zowel genetisch als fenotypisch nauwkeurig te
vertegenwoordigen. Bovendien is, in vergelijking met traditionele 2D-cellijnen
en xenotransplantaatmodellen, voor de meerderheid van de tumortypen de
generatie van organoïden zeer snel (binnen 10-14 dagen na de weefselbiopsie).
Dit maakt snelle oprichting van een patiëntafgeleide organoïde cultuur
mogelijk, met het potentieel om binnen korte tijd in vitro screeningsassays uit
te voeren om de gevoeligheden van een bepaalde tumor voor een bepaald
geneesmiddel of een bepaalde verbinding te bepalen. Organoïden kunnen worden
gebruikt als platform voor in vitro screenings van geneesmiddelen om
chemotherapie, radiotherapie, evenals gerichte therapie en immunotherapie te
evalueren.

Het doel van het ACTOR project is het ontwikkelen van organoidmodellen voor het
anuscarcinoom, zowel voor de niet-uitgezaaide als de uitgezaaide tumoren om:
1. De biologie van het anuscarcinoom leren begrijpen door de organoiden en
immuuncellen van patiënten met anuscarcinoom op genetisch niveau te
karakteriseren;
2. te kijken of de organoidmodellen kunnen functioneren als voorspeller voor de
uitkomsten van behandeling;
3. nieuwe therapieën zoals doelgerichte therapie en immunotherapie te testen.

Dit is een observationele cohortstudie. Tumorweefsel zal worden verzameld van
ofwel de primaire tumor door een chirurg, of van een metastase door een
radioloog. Het biopsie materiaal zal worden gebruikt om organoiden te kweken en
tumorinfiltrerende lymfocyten (TILs) te isoleren. Het weefsel zal ook worden
gebruikt om RNA- en DNA-sequencing mogelijk te maken. Nieuwe therapieën zullen
worden geëvalueerd in organoiden door een panel van verschillende middelen te
testen die gericht zijn op mutatiepaden die zijn opgereguleerd in anale
plaveiselcelcarcinoom. Tot slot zullen kweken met immuuncellen worden
uitgevoerd om immunotherapie opties te evalueren. Bloedmonsters zullen worden
verzameld voor achtergrondvariatie van het kiemlijn-DNA en voor PBMC-isolatie.
De patiënt zal worden behandeld volgens de standaardzorg en klinische gegevens
van behandelingstype en overlevingsresultaten zullen worden verzameld.

Bij alle geincludeerde patienten zal een biopt van de primaire tumor in de
anus, danwel een uitzaaiing worden afgenomen om materiaal te verkrijgen voor de
organoide kweek. Bij de radiologie is er veel ervaring met het afnemen van deze
biopten en dit wordt als een veilige procedure beschouwd. Naast de afname van
het biopt wordt gedurende de studie 4 maal 2 bloedsamples van 10ml afgenomen.
Deze afnames zullen worden gecombineerd met reguliere afnames. Patiënten zullen
verder op de standaard wijze behandeld en ondersteund worden volgens de
richtlijnen van het desbetreffende ziekenhuis.