Langdurige follow-up van patiënten met spinale musculaire atrofie behandeld met OAV101 IT of OAV101 IV in klinische onderzoeken

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een neurogenetische aandoening die wordt
veroorzaakt door een verlies of mutatie in het overlevingsmotorneuron 1-gen
(SMN1) op chromosoom 5q13, wat leidt tot verlaagde SMN-eiwitniveaus en een
selectieve disfunctie van motorneuronen. SMA is een autosomaal recessieve
ziekte in de vroege kinderjaren met een incidentie van ongeveer 1:10.000
levendgeborenen (Ogino et al 2004, Sugarman et al 2012). SMA is de
belangrijkste oorzaak van kindersterfte als gevolg van genetische ziekten. De
ernst van de ziekte en de klinische prognose zijn afhankelijk van het aantal
kopieën van SMN2.
In de meest voorkomende en ernstige vorm (type 1) worden hypotonie en
progressieve zwakte in de eerste levensmaanden herkend, wat leidt tot de
diagnose op de leeftijd van 6 maanden en vervolgens op de leeftijd van 2 jaar
tot overlijden als gevolg van respiratoire insufficiëntie. Motorneuronenverlies
bij SMA Type 1 is ingrijpend in de vroege postnatale periode (of kan zelfs
beginnen in de prenatale periode), terwijl motorneuronen bij Type 2 en 3
SMA-patiënten zich aanpassen en compenseren tijdens de ontwikkeling en
aanhouden tot in het volwassen leven. De bevindingen van verschillende
neurofysiologische en dierstudies hebben een vroegtijdig verlies van
motorneuronen in de embryonale en vroege postnatale periode aangetoond (Swoboda
et al. 2005, Le et al. 2011, Farrar et al. 2013).

Depletie van SMN-eiwitten is de hoofdoorzaak van alle fenotypes van
SMA-patiënten en de pathogenese van de ziekte, ongeacht de leeftijd. SMA wordt
veroorzaakt door abnormaal lage niveaus van het alom tot expressie gebrachte
SMN-eiwit, als gevolg van een combinatie van homozygote deleties of mutaties
van de telomere kopie van het SMN-gen (SMN1) op chromosoom 5q en de
aanwezigheid van 1 of meer kopieën van SMN2 (Lefebvre et al. al 1995), een
bijna identieke maar slechts gedeeltelijk functionele centromere kopie die
uniek is voor mensen (Rochette et al 2001).
Het relevante verschil tussen deze twee genen, een enkele nucleotide-overgang
op exon 7, beïnvloedt een splitsingsplaatsversterker zodanig dat de meeste
transcripten van SMN2 exon 7 (SMNΔ7) missen, wat resulteert in sterk verlaagde
niveaus van functioneel SMN-eiwit van volledige lengte ( Monani et al. 1999).
Wanneer het SMN1-gen niet in staat is SMN-eiwit aan de motorneuronen te
leveren, is de enige bron van SMN-eiwit het SMN2-gen. De hoeveelheid neuronaal
SMN-eiwit bepaalt het fenotype van de patiënt voornamelijk door het aantal
SMN2-genen.

Ter ondersteuning van de hypothese dat het aantal genkopieën van SMN2
voornamelijk de fenotypische presentatie van SMA aanstuurt, onderzocht een
groot overzicht het verband tussen het aantal SMN2-kopieën en het SMA-fenotype
(Calucho et al 2018). De auteurs toonden aan dat 79% van de patiënten met twee
exemplaren van SMN2 SMA Type I ontwikkelde, 16% SMA Type 2 ontwikkelde en 5%
SMA Type 3 ontwikkelde; 54% van de patiënten met drie exemplaren van SMN2
ontwikkelde SMA Type 2, 31% ontwikkelde SMA Type 3 en 16% ontwikkelde SMA Type
1; en van de patiënten met vier exemplaren van SMN2 hadden de meesten milde SMA
varianten met slechts 1% ontwikkelde SMA Type 1 en 11% ontwikkelde SMA Type 2.
In overeenstemming met het belang van SMN-productie door SMN2, ontwikkelen
weinig individuen met SMN1-mutaties en >=6 kopieën van SMN2 symptomen en degenen
die getroffen zijn, ontwikkelen slechts milde vormen van SMA (Bernal et al
2010, Riessland et al 2017). SMN maakt deel uit van de machinerie die
spliceosomale componenten assembleert (Pellizzoni et al 1998). Ventrale
motorneuronen van het ruggenmerg zijn specifiek gevoelig voor SMN-deficiëntie
en worden aangetast bij alle soorten SMA (Burghes en Beattie 2009).

Ongeacht de fenotypische classificatie is de consensus onder deskundigen dat
alle patiënten met biallelische pathogene SMN1-varianten en maximaal 4
SMN2-kopieën SMN-afhankelijke therapie zouden moeten krijgen (Glascock et al
2018, Glascock et al 2020). Therapeutisch toenemende SMN-waarden leiden tot de
meest opvallende resultaten bij patiënten met SMA Type 1 (Mercuri et al 2018,
Pechmann et al 2019, Pane et al 2019, Aragon Gawinska et al 2020). Aangenomen
wordt dat deze resultaten het meest gunstig zijn bij vroegtijdige interventie,
waarbij neurodegeneratie en de bijbehorende progressieve achteruitgang worden
voorkomen die bij alle Type 1 SMA-zuigelingen wordt gezien.
Deze patiënten ervaren nu verbetering in hun functionele vaardigheden en
bereiken ontwikkelingsmijlpalen die nooit eerder in deze populatie waren
bereikt (Mercuri et al. 2018, Pechmann et al. 2018, Pane et al. 2019, Aragon
Gawinska et al. 2020). Een deel van deze baby's krijgt het vermogen om
zelfstandig te zitten, en de behandeling kan hen in staat stellen om te staan **
(meestal met ondersteuning), afhankelijk van hoe snel de behandeling wordt
gestart na het optreden van de symptomen. Bij kinderen met SMA Type 2
vermindert de behandeling ook duidelijk de progressie van de ziekte in
vergelijking met het natuurlijke beloop. Voor deze patiënten is het een
mogelijkheid om alleen te staan **en het vermogen te ontwikkelen om met of
zonder ondersteuning te lopen.


SMA wordt conventioneel ingedeeld in 4 fenotypes op basis van de
aanvangsleeftijd en de hoogst bereikte motorische functie, met een aanvullend
fenotype (type 0) om de ernstige vormen van antenatale aanvang van spinale
musculaire atrofie te beschrijven (Kolb en Kissel 2011, Mercuri et al 2012 ).
SMA Type 1-patiënten presenteren zich met symptomen binnen de eerste 6 maanden
van hun leven, met als meest opvallende een gebrek aan controle over het hoofd,
en bereiken per definitie nooit zelfstandig zitten. SMA Type 1 is de
belangrijkste genetische oorzaak van kindersterfte. SMA Type 2 daarentegen
manifesteert zich binnen de eerste 18 maanden van het leven en volgt een
tragere ziekteprogressie in vergelijking met SMA Type 1. Kinderen met SMA Type
2 kunnen zelfstandig blijven zitten, maar lopen nooit zelfstandig en hebben een
levensverwachting van 20-40 jaar. SMA Type 3-patiënten bereiken het vermogen om
zonder hulp te lopen (type 3a begint <3 jaar oud; type 3b begint > 3 jaar oud).
SMA Type 4 is een vorm van de ziekte die op volwassen leeftijd begint. Figuur 1
1 vat de SMA-subtypen en de bijbehorende klinische kenmerken samen, evenals de
relatie van de SMA-subtypen met het aantal SMN2-genkopieën.

Werkingsmechanisme van OAV101-gentherapie: OAV101 is een enkele behandeling
voor patiënten met 5q SMA. OAV101 is een niet-replicerend recombinant
adeno-geassocieerd virus serotype 9 (AAV9) dat het humane SMN-complementaire
deoxyribonucleïnezuur (cDNA) bevat onder controle van de cytomegalovirus
(CMV)-enhancer/chicken-β-actine-hybride (CB)-promotor (Figuur 1 2). Een van de
twee omgekeerde terminale herhalingen van adeno-geassocieerd virus (AAV) is
gemodificeerd om intramoleculaire versmelting van het transgen te bevorderen,
waardoor een dubbelstrengs transgen wordt gevormd dat klaar is voor
transcriptie.

Het werkingsmechanisme van OAV101 is de afgifte van een functionele kopie van
het gen dat codeert voor het SMN-eiwit in doelcellen, waarvan het verlies de
hoofdoorzaak is van alle vormen van (5q) SMA. Het doel is om de
SMN-eiwitniveaus in motorneuronen te verhogen voorafgaand aan de ontwikkeling
van onomkeerbaar letsel en verlies van motorneuronen, waardoor het SMA-fenotype
van de patiënt wordt gewijzigd in een milder beloop met verbeterde kwaliteit
van leven en verlengde overleving.

Van recombinante AAV's is niet bekend dat ze actief integreren in het
gastheergenoom, maar eerder episomaal in de doelcellen blijven bestaan. De
expressie ervan gaat dus uiteindelijk verloren in een delende celpopulatie
(Hudry en Vandenberghe 2019). OAV101 is specifiek ontworpen om een **circulair
concatemeer transgen te vormen dat een nog lager potentieel voor integratie of
wijziging van deoxyrib

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511707-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is het verzamelen van gegevens over de veiligheid en
werkzaamheid op de lange termijn van patiënten met SMA die werden behandeld met
OAV101 via IV- of IT-toediening. Veiligheid en werkzaamheid zullen gedurende 15
jaar na toediening van OAV101 worden beoordeeld.

Dit is een wereldwijde, prospectieve, multicenter studie die is ontworpen om de
veiligheid en werkzaamheid van OAV101 op lange termijn te beoordelen bij
deelnemers die deelnamen aan OAV101 klinische onderzoeken. De beoordelingen van
veiligheid en werkzaamheid in onderzoek COAV101A12308 zullen gedurende 15 jaar
worden voortgezet vanaf de datum van OAV101-toediening in het hoofdonderzoek.
Het aantal studiebezoeken dat nodig is in deze langdurige follow-up zal
afhangen van de tijd die verstreken is sinds de OAV101-toediening. Patiënten
die bijvoorbeeld gedurende 1 jaar in het ouderonderzoek worden gevolgd, zullen
tot 14 jaar deelnemen na een onmiddellijke en naadloze overgang van het
ouderonderzoek (End of Study (EOS) Visit) naar het Enrollment Visit in Study
COAV101A12308.

Het onderzoek bestaat uit een baselineperiode en 3 follow-upperioden (tabel
8-1). Vervolgperiode 1 en 2 bestaan **uit persoonlijke bezoeken en periode 3
bestaat uit telebezoeken.
Voor follow-upperiodes 1 en 2, die bezoeken aan de basislijn tot en met jaar 5
omvatten, zullen beoordelingen worden uitgevoerd op de onderzoekslocatie.
Gedurende de eerste 2 jaar (vervolgperiode 1) vinden de bezoeken om de 6
maanden plaats. Voor jaar 3 tot en met 5 (follow-upperiode 2) zullen jaarlijks
follow-upbezoeken worden gehouden.
Tijdens follow-upperiode 3 (jaar 6 tot en met jaar 15 na OAV101-toediening)
wordt jaarlijks contact opgenomen met deelnemers/zorgverleners voor
beoordelingen op afstand. Alle patiënten zullen deelnemen aan de studie bij het
basisbezoek en doorgaan tot 15 jaar nadat OAV101-toediening is bereikt. De
totale duur van deelname aan het onderzoek is afhankelijk van het tijdstip van
inschrijving ten opzichte van de toediening van OAV101 en verschilt per
deelnemer.

N.v.t.