Intraperitoneaal Paclitaxel voor Patiënten met Primair Maligne Peritoneaal Mesothelioom - een Fase I/II Dosis Escalatie en Veiligheidsstudie

Maligne peritoneaal mesothelioom (MPM) is een zeldzame, maar agressieve
maligniteit net een slechte prognose. Momenteel is de enige mogelijk curatieve
behandeling cytoreductieve chirurgie (CRS) met hypertherme intraperitoneale
chemotherapie (HIPEC). Helaas komt een groot deel van de patiënten hier niet
voor in aanmerking, meestal door uitgebreide lokale ziekte. Een palliatieve
behandeling met weinig morbiditeit is momenteel niet voorhanden. De
effectiviteit van systemische chemotherapie is beperkt, terwijl dit gepaard
gaat met aanzienlijke morbiditeit. Immunotherapie heeft dezelfde beperkingen:
de morbiditeit is vergelijkbaar met die van systemische chemotherapie, terwijl
het voordeel voor MPM patiënten niet bewezen is. Door de combinatie van hoge
morbiditeit en beperkte effectiviteit van systemische behandeling is er een
tekort aan geschikte palliatieve behandelingen voor MPM patiënten. Zo krijgt
een groot deel van de MPM patiënten momenteel dan ook geen anti-tumor
behandeling.
Omdat MPM zich zelden buiten de buikholte verspreid lijkt het gebruik van
intraperitoneale (IP) chemotherapie een logische en veelbelovende stap. Deze
behandeling kan gegeven worden via een intraperitoneale port-a-cath (PAC) en
heeft mogelijk veel voordelen ten opzichte van systemische therapie. Een
hogere, effectievere dosis van chemotherapie kan direct op de locatie van de
ziekte gegeven worden. Omdat systemische opname beperkt blijft, is de
verwachting dat er minder toxiciteit optreedt. In zeldzame gevallen waarbij er
toch metastasen optreden, kan geswitcht worden naar systemische behandeling.
Door te starten met lokale behandeling zal de meeste patiënten een toxische, en
vaak ineffectieve systemische behandeling, gespaard blijven. Een ander groot
voordeel van de gesuggereerde behandeling is dat ascites, een veel voorkomend
symptoom van MPM, gedraineerd kan worden door het IP PAC-systeem. Paclitaxel is
een bekend chemotherapeuticum en wordt buitengewoon geschikt beschouwd voor IP
gebruik. Tot op heden zijn er geen studies die IP chemotherapie bij MPM
patiënten onderzoeken.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516738-36-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van deze studie is om de maximum tolereerbare dosis (MTD) van
IP paclitaxel monotherapie voor patiënten met MPM te bepalen. Secundair hieraan
is het bepalen van de veiligheid en haalbaarheid van deze strategie, en het
onderzoeken van de farmacokinetiek van paclitaxel in deze setting. Het bredere,
lange termijn doel van deze studie is het bieden van een betere palliatieve
behandeling voor MPM-patiënten, resulterend in minder bijwerkingen, verbeterde
kwaliteit, en mogelijk verlenging van leven.

Deze studie is een klassieke fase I *drie-plus-drie* dosisescalatie studie met
drie dosis levels. In het kort: Drie patiënten worden in het betreffende
dosiscohort geïncludeerd. Als er geen dosis limiterende toxiciteit (DLT)
optreedt in een van deze patiënten, zullen drie extra patiënten in een volgende
dosis cohort geïncludeerd worden. Als één patiënt een DLT op een specifiek
dosis level ontwikkelt worden er drie extra patiënten in het betreffende
dosiscohort geïncludeerd. Ontwikkeling van DLT in meer dan 1 patiënt in een
specifiek dosiscohort suggereert dat de MTD overschreden is, en dosis escalatie
wordt niet voortgezet. De voorgaande dosis wordt dan de MTD. Als de MTD
gevonden is wordt dit dosiscohort uitgebreid met 3 tot 6 extra patiënten, om
een totaal aantal van 9 patiënten behandeld op het MTD-niveau te bereiken.

Patiënten ondergaan een diagnostische laparoscopie (DLS) als onderdeel van de standaardzorg (standaard work-up) voor CRS-HIPEC. Als de ziekte niet resectabel geacht wordt, wordt tijdens de DLS een peritoneale poort geplaatst. Deze poort zal vervolgens bij wekelijks aangeprikt worden voor de toediening van intraperitoneale paclitaxel (dosis volgens dosisescalatie schema). Het aantal kuren is afhankelijk van de toxiciteit en respons op de behandeling. De eerste responsevaluatie vindt na 8 kuren plaats. Er is geen limiet aan het aantal cycli indien er sprake is van continuerende respons op de behandeling. Gedurende de eerste en vierde cyclus zal er aanvullend bloed en ascites worden afgenomen voor farmacokinetiek analyses.

De interventie is een alternatief voor de gebruikelijke behandeling met
systemische chemotherapie. Patiënten die deelnemen krijgen een peritoneale
toegangspoort die onderhuis geïmplanteerd wordt. Dit gebeurt tijdens een
diagnostische laparoscopie, welke onderdeel is van de standaardzorg. Patiënten
hoeven dus geen extra operatie te ondergaan. Er is een kleine kans op
complicaties van de peritoneale poort, zoals (wond)infectie of verstopping.
Echter, uit ervaring vanuit een lopende studie met een dezelfde soort
peritoneale poort (INTERACT studie) blijkt dat er geen tot weinig complicaties
van de peritoneale poort optreden. Het belangrijkste risico bij deelname is het
optreden van toxiciteit door het geven van de intraperitoneale chemotherapie.
Echter, de verwachting is dat toediening van intraperitoneale chemotherapie tot
minder bijwerkingen leidt dat de huidige systemische chemotherapie. De huidige
systemische behandeling bestaat uit cycli van 3 weken, met een maximum van 6
cycli. Patiënten die deelnemen aan de studie moeten dus extra
ziekenhuisbezoeken afleggen. Ook moeten zij een aantal extra invasieve
procedures ondergaan, zoals venapunctie en een intraveneus infuus. De risico*s
van deze handelingen zijn beperkt.