Een gerandomiseerd fase 3-onderzoek ter vergelijking van daratumumab, bortezomib, lenalidomide en dexamethason (DVRd), gevolgd door ciltacabtagene autoleucel versus daratumumab, bortezomib, lenalidomide en dexamethason (DVRd), gevolgd door autologe stamceltransplantatie (ASCT) bij deelnemers met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor een transplantatie

JNJ-68284528 (ciltacabtagene autoleucel [cilta-cel]) is een autologe
chimerische antigeenreceptor T-celtherapie (CAR-T), gericht op B-cel
rijpingsantigeen (BCMA), een molecuul met expressie op het oppervlak van rijpe
B-lymfocyten en maligne plasmacellen. Resultaten van de fase 1b- en fase
2-delen van het onderzoek 68284528MMY2001 (CARTITUDE-1) geven aan dat cilta-cel
een belangrijke anti-myeloomactiviteit heeft en een veiligheidsprofiel heeft
dat consistent is met het bekende werkingsmechanisme van CAR-T-therapieën.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507632-20-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling is het vergelijken van de werkzaamheid van DVRd
gevolgd door behandeling met cilta-cel en lenalidomide versus DVRd gevolgd door
ASCT, DVRd-consolidatie en behandeling met lenalidomide, in termen van
progressievrije overleving (PFS) en aanhoudende minimale residuele ziekte
(MRD)-negatieve complete respons (CR).

Dit is een gerandomiseerd, open-label, wereldwijd fase 3-onderzoek in meerdere
centra bij volwassen deelnemers met NDMM volgens de diagnostische criteria van
de International Myeloma Working Group (IMWG), voor wie behandeling met hoge
doses en ASCT deel uitmaken van het beoogde behandelingsplan.

Bij de randomisatie worden deelnemers die in aanmerking komen voor deelname
gestratificeerd naar leeftijd (< 60 of >= 60 jaar), Internationaal Staging
System (ISS) (I, II of III; op basis van β-2 microglobuline en albumine) en
cytogenetisch risico (gedefinieerd door de aanwezigheid van deletie 17p
[del(17p)] translocatie t[4;14], t[14;16], of amplificatie 1q [amp(1q)]).

Deelnemers gerandomiseerd naar groep A krijgen DVRd-inductie, gevolgd door
ASCT, DVRd-consolidatie en onderhoudsbehandeling met lenalidomide. Deelnemers
die de onderzoeksbehandeling stopzetten om andere redenen dan gedocumenteerde
ziekteprogressie (PD), overlijden of intrekking van de toestemming, zullen
beginnen aan de opvolgingsfase na de behandeling, waarin ze verder worden
gecontroleerd op werkzaamheid, veiligheid en gezondheidsgerelateerde kwaliteit
van leven (HRQoL) tot bevestigde PD, overlijden, intrekking van de toestemming,
verloren voor opvolging of einde van onderzoek, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet. Na bevestigde PD worden deelnemers gevolgd voor gerelateerde
bijwerkingen/ernstige bijwerkingen, daaropvolgende myeloombehandelingen,
respons op daaropvolgende myeloombehandelingen waaronder de datum van
daaropvolgende progressie (PFS2), tweede primaire maligniteiten (second primary
malignancies, SPM*s) en overlevingsstatus tot overlijden of einde van onderzoek.

Deelnemers gerandomiseerd naar groep B krijgen DVRd-inductie, gevolgd door
cilta-cel-infusie en lenalidomide na CAR-T-therapie. Deelnemers zullen
intensieve controle ondergaan op werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek
(FK), biomarkers en HRQoL tijdens de eerste 112 dagen na cilta-cel-infusie in
de opvolgingsfase na het infuus. Daarna worden de deelnemers verder
gecontroleerd tot bevestigde PD, overlijden, intrekking van de toestemming,
verloren voor opvolging of het einde van onderzoek, afhankelijk van wat zich
het eerst voordoet in de opvolgingsfase na de behandeling. Na bevestigde PD
worden deelnemers opgevolgd voor gerelateerde myeloombehandelingen, respons op
daaropvolgende myeloombehandelingen waaronder de datum van daaropvolgende
progressie (PFS2) en overlevingsstatus tot overlijden of einde van onderzoek.
Daarnaast zullen alle deelnemers die cilta-cel kregen verder worden
gecontroleerd op langetermijnveiligheid (inclusief alle ernstige bijwerkingen,
niet-ernstige gerelateerde bijwerkingen, vertraagde bijwerkingen [inclusief
SPM*s] en beoordelingen voor replicatiecompetent lentivirus [RCL]) tot 15 jaar
na cilta-cel-infusie in het huidige onderzoek (tot einde van onderzoek) of in
een afzonderlijk opvolgingsonderzoek op de lange termijn (68284528MMY4002).
Voorvallen van reactivering van het hepatitis B-virus (HBV) zullen worden
gemeld tijdens het eerste jaar na de cilta-cel-infusie.

Voor dit onderzoek zal een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole
(IDMC) worden aangesteld. Veiligheids- en werkzaamheidsgegevens worden
periodiek beoordeeld door de IDMC.

Het einde van onderzoek is wanneer ongeveer 350 voorvallen van totale
overleving (OS) zijn verzameld, of ongeveer 15 jaar nadat de laatste deelnemer
is gerandomiseerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Groep A (DVRd-inductie + ASCT + DVRd-consolidatie + onderhoudsbehandeling met lenalidomide) Deelnemers gerandomiseerd naar groep A ontvangen DVRd-inductie in vier cycli van 28 dagen (cyclus 1-4), gevolgd door het oogsten van stamcellen, hoge dosis melfalan, ASCT en DVRd-consolidatie in twee cycli van 28 dagen (cyclus 5-6). Oogsten van stamcellen voor ASCT wordt uitgevoerd na cyclus 4, na mobilisatie met granulocyt >colony stimulating> factor (G-CSF), plerixafor, cyclofosfamide of enige combinatie van de 3 volgens de standaard van de instelling. Na DVRd-consolidatie krijgen deelnemers onderhoudsbehandeling met lenalidomide (in cycli van 28 dagen) tot PD of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende maximaal 2 jaar, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet (cyclus 7-30). Groep B (DVRd-inductie + cilta-cel + lenalidomide na CAR-T-therapie) Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar groep B ondergaan aferese om mononucleaire cellen te verkrijgen voorafgaand aan de start van DVRd-inductietherapie. Cilta-cel wordt gegenereerd uit de T-cellen van de deelnemers, geselecteerd uit het afereseproduct. Na aferese ondergaan de deelnemers DVRd-inductie in zes cycli van 28 dagen (cyclus 1>6). Let op: voor deelnemers met zeer agressief multipel myeloom (MM) waarvoor onmiddellijke behandeling nodig is, moet de onderzoeker de timing van de aferese met de medische monitor bespreken. Na het voltooien van 6 cycli DVRd-inductie en cilta-cel-productie en productvrijgave, krijgen deelnemers dagelijks gedurende 3 dagen een conditionerende behandeling met cyclofosfamide en fludarabine. De conditionerende behandeling zal leiden tot lymfodepletie en helpen de uitbreiding van CAR-T-cellen bij de deelnemers te bevorderen. Cilta-cel wordt 5 tot 7 dagen na de start van de conditionerende behandeling toegediend. Na cilta-cel-infusie krijgen deelnemers lenalidomide na CAR-T-therapie (in cycli van 28 dagen) tot PD of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende maximaal 2 jaar, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet (cyclus 7-30). Voor deelnemers in groep B die op een later tijdstip ASCT nodig hebben (als onderdeel van daaropvolgende behandeling nadat PD is bevestigd), is het oogsten van stamcellen na mobilisatie met G-CSF, plerixafor, cyclofosfamide of enige combinatie van de 3 volgens de standaard van de instelling, toegestaan na cyclus 4 tijdens de onderzoeksbehandeling. Verzameling en opslag van stamcellen wordt beschouwd als een toegestane procedure buiten het protocol. Deelnemers in beide behandelingsgroepen die baat hebben bij de behandeling, hebben de mogelijkheid om door te gaan met onderhoud met lenalidomide (groep A) of na CAR-T-therapie (groep B) tot PD, naar het oordeel van de onderzoeker na beoordeling van de risico>s en baten en beoordeling door de medische monitor. De reden voor voortzetting van lenalidomide na 2 jaar moet worden gedocumenteerd op het elektronisch casereportformulier (eCRF) en de sponsor moet op de hoogte worden gebracht.

In beide behandelingsgroepen wordt de ziektestatus beoordeeld op respons en PD,
volgens de responscriteria voor MM van IMWG 2016. Werkzaamheidsbeoordelingen
omvatten metingen van myeloomeiwit, beeldvorming van lytische laesies,
beoordeling van extramedullaire en botgebaseerde plasmacytomen,
beenmergonderzoeken en MRD-beoordelingen. MRD wordt gecontroleerd met behulp
van next-generation sequencing (NGS) op DNA uit beenmergpunctie en
positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT), indien lokaal
beschikbaar.

Gegevens met betrekking tot de HRQoL van de deelnemers worden vastgelegd met
behulp van door de patiënt gemelde resultaten (PRO) in beide
behandelingsgroepen. Er worden ook gegevens over het gebruik van medische
middelen bij medische contacten verzameld voor beide behandelingsgroepen.

Veiligheidsbeoordelingen omvatten een beoordeling van bijwerkingen, bevindingen
uit lichamelijk onderzoek (inclusief neurologisch onderzoek), metingen van
vitale functies, resultaten van klinische laboratoriumtests voor veiligheid,
beoordeling van de hartfunctie en beoordeling van de Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus. Deelnemers in groep B die cilta-cel
kregen, ondergaan ook beoordelingen van immuuneffectorcel-geassocieerde
encefalopathie (ICE) en handschrift.

In groep B worden monsters afgenomen, inclusief maar niet beperkt tot bloed en
beenmerg, voor beoordeling van de FK van cilta-cel, biomarkers,
immunogeniciteitsparameters en correlatieve onderzoeken. Er worden bij
deelnemers in groep A ook bloed- en beenmergmonsters afgenomen voor verkennende
biomarkerbeoordelingen en correlatieve onderzoeken, ter vergelijking en om het
begrip van de MM-ziekte en de respons op de behandeling te verbeteren.