Veiligheid en farmacokinetiek van antipsychotica bij kinderen 2: studie naar TDM met een RCT

Een autismespectrumstoornis (ASS) wordt gekenmerkt door beperkingen in sociale
interactie, verbale en non-verbale communicatie, evenals door stereotiepe
gedragspatronen en interesses (American Psychiatric Association, 2013). Naast
deze kernsymptomen vertonen kinderen en adolescenten met ASS vaak gedrag zoals
driftbuien, agressie en zelfbeschadiging (Lecavalier, 2006). Een Nederlandse
studie toonde aan dat bijna de helft van de kinderen en adolescenten met de
diagnose ASS ook leed aan een comorbide gedragsstoornis (de Bruin, Ferdinand,
Meester, de Nijs en Verheij, 2007). Farmacologische interventies zijn een
belangrijk onderdeel van de multimodale behandeling van de comorbide
gedragsproblemen. Nationale en internationale richtlijnen bevelen
antipsychotica aan als middelen van eerste keuze (Werkgroep richtlijn autisme
en aanverwante stoornissen bij kinderen en jeugdigen van de Nederlandse
Vereniging voor Psychiatrie, 2009). Ons onderzoek heeft aangetoond dat het
gebruik van antipsychotica in Nederland hoog is: bijna 10 op de 1000 kinderen
en adolescenten gebruiken antipsychotica (Kloosterboer, et al., 2018). Eerder
is er weinig onderzoek gebeurd naar de veiligheid van antipsychotica op de
lange termijn, hoewel er aanwijzingen zijn dat extrapiramidale symptomen,
cardiovasculaire en vooral metabole afwijkingen klinisch relevante bijwerkingen
zijn bij jongere patie*nten (Caccia, 2013 ; Cohen, Bonnot, Bodeau, Consoli, &
Laurent, 2012). Bij atypische antipsychotica, de meest voorgeschreven klasse
van antipsychotica bij kinderen en adolescenten, zijn metabole afwijkingen een
grotere zorg (Cohen, et al., 2012). In kortetermijnonderzoeken bij kinderen
bedroeg de gewichtstoename ongeveer 10%(Aman, et al., 2002). Bovendien is
gemeld dat antipsychotica de triglyceriden tot wel 45% verhogen (Meyer & Koro,
2004). Onlangs toonde een grootschalige epidemiologische studie aan dat
kinderen die antipsychotische medicatie kregen een drievoudig verhoogd risico
hadden op het ontwikkelen van diabetes type 2 in vergelijking met gezonde
controles (Bobo, et al., 2013). Bovendien is obesitas bij kinderen in hoge mate
voorspellend voor obesitas bij volwassenen (Ogden, 2007) en wanneer obesitas
bij kinderen op volwassen leeftijd aanhoudt, lopen deze volwassenen een nog
hoger risico op diabetes type 2, hypertensie, dyslipidemie en atherosclerose in
vergelijking met personen met obesitas bij volwassenen (Juonala, 2011). Bij
volwassenen is er bewijs dat therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM),
d.w.z. de kwantificering van serumgeneesmiddelconcentraties voor
dosisoptimalisatie, kan helpen bij het maximaliseren van de klinische
werkzaamheid en het minimaliseren van het risico op bijwerkingen (Hiemke, et
al., 2011). Verschillende onderzoeken hebben een verband aangetoond tussen de
plasmaconcentraties van risperidon en aripiprazol, en zowel klinische
werkzaamheid als extrapiramidale bijwerkingen (Mauri et al. 2007; Kirschbaum et
al. 2008). Eerder was er echter geen onderzoek gericht op de relatie tussen de
plasmaconcentraties van geneesmiddelen en indices van metabolische zijde
effecten bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten zijn er slechts enkele
onderzoeken uitgevoerd naar de relatie tussen risperidon en aripiprazol, en
respons of bijwerkingen. Al deze onderzoeken hebben echter een suboptimale
onderzoeksopzet, aangezien de bemonstering van risperidon en aripiprazol niet
werd uitgevoerd onder gestandaardiseerde protocollen of het een retrospectieve
opzet was. Kinderen vormen een unieke patie*ntenpopulatie omdat ze niet alleen
fysiologisch en anatomisch verschillen van volwassenen, maar ook snelle
veranderingen in ontwikkeling laten zien. Daarom hebben we in het door ZonMW
GGG gefinancierde (2015) SPACe-onderzoek de relatie tussen
medicijnplasmaspiegels en metabole bijwerkingen bij kinderen onderzocht.
Daartoe ontwikkelden we eerst een analytische methode waarmee we de
plasmaspiegels van geneesmiddelen konden kwantificeren met behulp van een droge
bloedvlekmethode (DBS), waarbij bloed wordt verkregen door middel van een
vingerprik en gedroogd op een filtreerpapier. Deze minimaal invasieve procedure
wordt goed verdragen door kinderen met ASS (Kloosterboer, et al., 2020). We
hebben deze methode met succes gevalideerd voor de gelijktijdige kwantificering
van risperidon en zijn metaboliet 9-OH risperidon en aripiprazol en zijn
metaboliet dehydroaripiprazol (Tron, 2017, Kloosterboer 2018). Bij 42 kinderen
die risperidon gebruikten en bij 23 kinderen die aripiprazol gebruikten,
ontwikkelden we farmacokinetische populatiemodelen. We hebben deze modellen
gebruikt om een duidelijk verband te laten zien tussen risperidon- en
aripiprazol-dalconcentraties met gewichtstoename over een periode van 6 maanden
(Kloosterboer, 2020, Hermans 2022 (manuscript)). Op basis van de verzamelde
gegevens in het SPACe-onderzoek hebben we optimale therapeutische
plasmaspiegelvensters voor risperidon en aripiprazol gedefinieerd. Voor
risperidon ligt dit venster tussen 3,5 en 7 µg/L. We ontdekten bij
risperidon-dalconcentraties boven 7 µg/l e*e*n maand na start van de
behandeling, 87,5% van de kinderen een significante gewichtstoename had
vergeleken met 35% onder deze grenswaarde. 75% van de kinderen met een
risperidon-dalconcentratie boven 3,5 µg/L hadden een significant therapeutisch
effect (gemeten met de Aberrant Behavior Checklist), terwijl dit bij slechts
36% van de patie*nten onder de grenswaarde werd gezien. Op basis van
retrospectieve data-analyse hebben een therapeutisch venster tussen 50 en 20 µg/
L voor de aripiprazol-dalconcentratie gevonden. Plasmaspiegels van aripiprazol
boven 50 ug/L laten significante gewichtstoename na 1 jaar zien. Deze
resultaten duiden erop dat er een therapeutisch venster bestaat, wat suggereert
dat therapeutische medicatiecontrole van risperidon en aripiprazol de
veiligheid en effectiviteit bij kinderen en adolescenten met ASS en
gedragsproblemen zou kunnen verhogen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511568-96-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

In SPACe 2 STAR willen we verder gaan, we zullen testen of de toepassing van
TDM in de klinische praktijk inderdaad in staat is om het aantal / de ernst van
metabole bijwerkingen te verminderen, terwijl de klinische effectiviteit bij
kinderen behouden blijft door middel van een gerandomiseerde gecontroleerde
studie.

We zullen het vermogen van TDM om door risperidon en aripiprazol veroorzaakte
bijwerkingen te verminderen in een gerandomiseerde controlestudie onderzoeken.
Patiënten zullen worden gerandomiseerd om therapeutische medicijnmonitoring te
krijgen of de gebruikelijke klinische zorg CAU), waarbij therapeutische
medicijnmonitoring niet is inbegrepen. In de TDM-arm zullen de dalconcentraties
van risperidon en aripiprazol worden gemeten door middel van DBS op 4 en 10
weken in steady state na aanvang van de behandeling met antipsychotica. Op
basis van deze plasmaspiegels zal een doseringsadvies worden gegeven aan de
behandelende arts. In de CAU-arm worden wel plasmaspiegels bepaald en worden
geen doseringsaanbevelingen gegeven. Metabole parameters (BMI, cholesterol,
triglyceriden) evenals de ernst van de symptomen van prikkelbaarheid / agressie
zullen in beide armen worden gemeten bij aanvang (vóór de start van de
antipsychotische behandeling) en 4, 10 en 24 en 52 weken later. Met de
follow-up tijd van één jaar kunnen we over een langere periode zien of kinderen
baat hebben bij onze interventie.

Therapeutische geneesmiddelmonitoring (TDM) versus gebruikelijke zorg voor kinderen die worden behandeld met risperidon of aripiprazol.

Alle deelnemers zullen worden onderworpen aan twee extra vingerprikken.
Daarnaast wordt hen en / of hun ouders / verzorgers gevraagd om op vijf
tijdstippen meerdere vragenlijsten in te vullen. De totale extra
tijdsinvestering wordt geschat op 2,5 uur. De controlegroep krijgt zoals
gebruikelijk traditionele zorg.

Het voorschrijven van risperidon en aripiprazol is in overeenstemming met
nationale en internationale richtlijnen. Doseringen zullen de aanbevolen
doseringen in deze richtlijnen niet overschrijden. Er is uitgebreide ervaring
met risperidon in de dagelijkse klinische praktijk, we verwachten daarom niet
veel nieuwe SUSAR's. Tijdens de behandeling zullen we de deelnemers controleren
op veranderingen in hun gezondheidstoestand die dosisverlaging of beëindiging
van de studiebehandeling rechtvaardigen.

In de groep die therapeutische medicatiecontrole en doseringsadviezen krijgt,
kunnen kinderen een lagere dosis van het geneesmiddel krijgen dan zij anders
zouden hebben gekregen. Dit kan leiden tot een vertraagd of verminderd effect
van risperidon of aripiprazol.