Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter fase 3-onderzoek ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van mitapivat bij proefpersonen met niet-transfusie-afhankelijke alfa- of bèta-thalassemie (ENERGIZE)

1. Ten minste 18 jaar oud op het moment dat geïnformeerde toestemming wordt
gegeven.
2. Gedocumenteerde diagnose van thalassemie (β-thalassemie met of zonder
mutaties in het α-globine-gen, HbE/β-thalassemie, of α-thalassemie/HbH-ziekte)
op basis van Hb-elektroforese, Hb-HPLC (high-performance liquid chromatography;
hogedrukvloeistofchromatografie) en/of DNA-analyse op basis van het medisch
dossier van de proefpersoon. Als deze informatie niet beschikbaar is in het
medisch dossier van de proefpersoon, kan/kunnen de test(s) tijdens de
screeningsperiode door een lokaal laboratorium worden uitgevoerd. Als een
lokaal laboratorium niet in staat is om de test(s) uit te voeren, kan gebruik
worden gemaakt van de resultaten van de uitgebreide genotypering van α- en β-
globinegenen die door het centrale laboratorium van het onderzoek is uitgevoerd.
3. Hb-concentratie ten hoogste <=10.0 g/dL (100.0 g/L), op basis van een
gemiddelde van ten minste 2 Hb-concentratiemetingen (gescheiden door ten minste
7 dagen), verzameld tijdens de screeningsperiode.
4. Niet-transfusieafhankelijk, gedefinieerd als ten hoogste 5 RBC (rode
bloedcel)-eenheden tijdens de 24 weken durende periode vóór randomisatie, en
geen RBC-transfusies binnen 8 weken vóór het geven van de geïnformeerde
toestemming en geen RBC-transfusies tijdens de screeningsperiode.
5. Als de proefpersoon hydroxyurea gebruikt, moet de dosis hydroxyurea stabiel
zijn gedurende ten minste 16 weken vóór randomisatie.
6. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten zich onthouden van seksuele
activiteiten die tot een zwangerschap kunnen leiden (als onderdeel van hun
gebruikelijke leefstijl) of instemmen met het gebruik van 2 vormen van
anticonceptie, waarvan 1 moet worden beschouwd als uiterst effectief. Dit geldt
vanaf het moment van het geven van de geïnformeerde toestemming, gedurende het
onderzoek en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. De tweede vorm van anticonceptie kan een aanvaardbare
barrièremethode zijn.
7. Heeft schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voordat
onderzoeksgerelateerde procedures worden uitgevoerd en is bereid om gedurende
het gehele onderzoek medewerking te verlenen aan alle onderzoeksprocedures.

1. Is zwanger of geeft borstvoeding of barend.
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van homozygote of heterozygote HbS of HbC.
3. Eerdere blootstelling aan gentherapie of eerdere beenmerg- of
stamceltransplantatie.
4. Ontvangt momenteel behandeling met luspatercept; de laatste dosis moet ten
minste 12 weken vóór de screening zijn toegediend.
5. Ontvangt momenteel een behandeling met bloedvormingstimulerende middelen; de
laatste dosis moet ten minste 12 weken vóór de screening zijn toegediend.
6. Voorgeschiedenis van maligniteit (actief of behandeld) binnen 5 jaar vóór
het geven van geïnformeerde toestemming , behalve voor niet-melanome huidkanker
in situ, cervixcarcinoom in situ of mammacarcinoom in situ. .
7. Voorgeschiedenis van actieve en/of ongecontroleerde hart- of longziekte
binnen 6 maanden vóór het geven van geïnformeerde toestemming, waaronder maar
niet beperkt tot:
a. Hartfalen of klinisch significante hartritmestoornis van klasse III of IV
zoals gedefinieerd door de NYHA (New York Heart Association)
b. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris; hemorragische, embolische of
trombotische beroerte; diep-veneuze trombose; of pulmonale of arteriële embolie
c. Voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met gebruikmaking van de methode van
Fridericia >=450 milliseconden (mannetjes) of >=470 milliseconden (vrouwtjes),
behalve voor rechter- of linkerbundeltakblok
d. Ernstige pulmonale fibrose zoals gedefinieerd door ernstige hypoxie, bewijs
van rechtszijdig hartfalen en radiografische pulmonale fibrose >50%
e. Ernstige pulmonale hypertensie zoals gedefinieerd door ernstige symptomen
die gepaard gaan met hypoxie, rechtszijdig hartfalen en zuurstofindicatie
8. Lever- en galstoornissen, waaronder, maar niet beperkt tot:
a. Leverziekte met histopathologisch bewijs van cirrose of ernstige fibrose
b. Klinische symptomatische cholelithiasis of cholecystitis (een eerdere
cholecystectomie is geen exclusiecriterium)
c. Voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische hepatitis
d. Aspartaataminotransferase >2,5 × de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN);
tenzij ten gevolge van hemolyse en ijzerdepositie in de lever) en
alanine-aminotransferase >2,5 × ULN (tenzij ten gevolge van ijzerdepositie in
de lever)
9. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <45 ml/min/1,73 m2, berekend met de
creatinine-formule van de CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration; Samenwerking op het gebied van epidemiologie inzake chronische
nierziekte).
10. Niet-nuchtere triglyceriden >440 mg/dl (5 mmol/l)
11. Actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist op het
moment dat geïnformeerde toestemming wordt gegeven. Als tijdens de
screeningsperiode antimicrobiële therapie vereist is, mogen er geen
screeningsprocedures worden uitgevoerd terwijl de antimicrobiële therapie wordt
toegediend, en moet de laatste dosis van de antimicrobiële therapie ten minste
7 dagen vóór randomisatie worden toegediend.
12. Positieve test voor antilichamen (Ab) tegen het hepatitis C-virus (HCV) met
bewijs van actieve HCV-infectie, of positieve test voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen.
13. Positieve test voor HIV-1 Ab of HIV-2 Ab.
14. Voorgeschiedenis van een grote operatieve ingreep (waaronder splenectomie)
binnen 16 weken vóór het geven van geïnformeerde toestemming en/of een grote
chirurgische ingreep die tijdens het onderzoek is gepland.
15. Huidige inschrijving of eerdere deelname (binnen 12 weken vóór toediening
van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een tijdsperiode die
overeenkomt met 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, wat langer
is) in een ander klinisch onderzoek met een experimentele behandeling of een
experimenteel apparaat.
16. Ontvangen van krachtige remmers van cytochroom P450 (CYP)3A4/5 waarvan het
gebruik niet is stopgezet gedurende een duur van ten minste 5 dagen of een
tijdsperiode die overeenkomt met 5 halfwaardetijden (wat langer is), of
krachtige inductoren van CYP3A4 waarvan het gebruik niet is stopgezet gedurende
een duur van ten minste 4 weken of een tijdsperiode die overeenkomt met 5
halfwaardetijden (wat langer is), vóór randomisatie.
17. Het ontvangen van anabole steroïden die niet zijn gestopt gedurende ten
minste 4 weken vóór randomisatie. Testosteronvervangingstherapie om
hypogonadisme te behandelen is toegestaan; de testosterondosis en het preparaat
moeten stabiel zijn gedurende >=10 weken vóór randomisatie.
18. Bekende allergie, of andere contraindicatie voor mitapivat of zijn
hulpstoffen (microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium,
natriumstearylfumaraat, mannitol en magnesiumstearaat, Opadry® II Blue
[hypromellose, titaniumdioxide, lactosemonohydraat, triacetine en FD&C Blue
#2].).
19. Elke medische, hematologische of psychologische aandoening of
gedragsstoornis of eerdere of huidige therapie die, naar de mening van de
onderzoeker, een onaanvaardbaar risico kan opleveren voor deelname aan het
onderzoek en/of de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen
verstoren. Ook uitgesloten zijn:
-Proefpersonen die op grond van regelgeving of gerechtelijk bevel zijn
opgenomen in een instelling
-Proefpersonen met enige aandoening(en) die ongepaste invloed zou kunnen
creëren (inclusief maar niet beperkt tot opsluiting, onvrijwillige
psychiatrische opsluiting en financiële of familiale banden met de onderzoeker
of sponsor).