Een fase I/ II-combinatieonderzoek van NMS-03305293 en temozolomide bij volwassen patiënten met een recidiverend glioblastoom

Glioblastoom is een van de meest voorkomende kwaadaardige primaire
hersentumoren bij volwassenen. Vanwege de agressieve aard en snelle groei van
dit type tumor krijgt glioblastoom in de classificatie van de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) graad 4.

De standaardbehandeling bestaat uit een zo maximaal mogelijke chirurgische
resectie of een diagnostische biopsie, gevolgd door radiotherapie (RT) met
concomitante dagelijkse chemotherapie met temozolomide (TMZ), en vervolgens een
onderhoudsbehandeling met TMZ gedurende 6 maanden volgens het EORTC
NCIC-protocol (Stupp et al.; 2005). Ondanks dat er in de loop van de jaren
enkele verbeteringen zijn geweest op het gebied van neuro-imaging,
chemotherapie, chirurgische technieken, RT-technieken en chemotherapie, blijft
de prognose voor deze patiënten slecht, met een mediane algehele overleving van
14,6 maanden, een algemeen overlevingspercentage van 27% na 2 jaar, en slechts
ca. 10% van de patiënten leeft na 5 jaar. Glioblastoom wordt beschouwd als een
chemo- en radioresistente tumor. Recidief komt namelijk voor bij meer dan 90%
van de patiënten, meestal na bestraling, en zelfs bij tumoren met gemethyleerde
MGMT-promotor (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase) is de reactie op
chemotherapie tijdelijk. Bij een recidief is er geen standaardzorg beschikbaar.
Een operatie of herhaalde bestraling kan aan patiënten met een begrensd
recidief worden aangeboden. De meeste patiënten met recidiverend glioblastoom
die in aanmerking komen voor een tweedelijnsbehandeling worden behandeld met
een tweede chemokuur met alkylerende middelen, bijvoorbeeld herbehandeling met
TMZ, vooral bij een na lange tijd optredend recidief na een eerste behandeling
met adjuvante TMZ, of voornamelijk lomustine (CCNU). Bevacizumab als
monotherapie is goedgekeurd in de VS, maar niet in de Europese Unie, op basis
van langdurige progressievrije overleving, maar een overlevingsvoordeel is
nooit aangetoond. Bevacizumab wordt, indien beschikbaar, veel gebruikt bij
symptomatische patiënten met latere recidieven. Vanwege het gebrek aan
effectieve behandelingen voor recidiverend glioblastoom worden patiënten
aangemoedigd deel te nemen aan klinische onderzoeken.

Er wordt getracht effectieve behandelingen voor patiënten met glioblastoom te
vinden en daarbij is de versterking van de antitumoractiviteit van bestraling
of behandelingen met alkylerende middelen (bijv. TMZ, RT) door DNA-herstel te
remmen een aantrekkelijke benadering. Van PARP-1 is bekend dat het een
belangrijke functie heeft bij DNA-herstel en PARP-remming wordt beschouwd als
een nieuwe benadering om tumoren met gebreken in de DNA-herstelmechanismen te
behandelen en om het effect van chemotherapie en ioniserende straling om DNA te
beschadigen te versterken.

Gliomen zijn zeer infiltratief en de tumorcellen strekken zich in vrijwel alle
gevallen uit tot voorbij de met contrastmiddel versterkte gebieden. De
distributie van geneesmiddelen die worden gebruikt om glioblastoom te
behandelen via de hersenen is daarom van cruciaal belang om alle tumorcellen in
de hersenen te bereiken. Slechte penetratie van de bloed-hersenbarrière (BHB)
vermindert de werkzaamheid van veel farmaceutische middelen bij tumoren van het
CZS, waaronder PARPi, die zijn getest voor de behandeling van glioblastoom.

Er zijn verschillende onderzoeken gestart om de veiligheid en werkzaamheid van
verschillende PARPi's bij patiënten met glioblastoom te beoordelen, maar er is
nog geen bewezen voordeel aangetoond, mogelijk als gevolg van een lage
hersenpenetratie en/of lage potentie (veliparib) of vanwege de verhoogde
hematologische toxiciteit die waarschijnlijk verband houdt met de lage
selectiviteit voor PARP-1 en het vermogen om de PARP-eiwitten op DNA vast te
houden, waardoor de DNA-replicatie wordt verstoord en uiteindelijk de celdood
van zeer snel groeiende cellen (olaparib, niraparib, rucaparib en talazoparib)
wordt veroorzaakt.NMS-03305293 is een lid van de chemische klasse isoindolinon
en is een krachtige remmer van PARP-1 (KD=2,72 nM). NMS-03305293 heeft een hoge
selectiviteit voor PARP-1 vergeleken met de andere enzymen uit de PARP-familie,
waaronder PARP-2 (KD=691 nM). De combinatie vertoonde krachtige
antiproliferatieve activiteit tegen tumorcellijnen met een BRCA-mutatie of
homoloog recombinatie deficiëntie (HRD), met IC50 in het lage nanomolaire
bereik.

De specificiteit werd bevestigd met behulp van een panel van DNA-reparerende
cellijnen, waartegen de combinatie in wezen inactief was.

Wanneer NMS-03305293 werd gecombineerd met TMZ in glioblastoommodellen, die
ofwel gevoelig of resistent waren tegen behandeling met TMZ, werden een goede
verdraagbaarheid en een meer dan additieve antitumoractiviteit waargenomen.

NMS-03305293 is samen met TMZ getest met drie glioblastoommodellen: T98-G,
BT-308 en intracraniaal geïmplanteerde U-87 MG vertonen opmerkelijke en
reproduceerbare activiteit en het vermogen om de gevoeligheid voor TMZ in
resistente modellen te herstellen.

GLP-hoofdonderzoeken naar de toxiciteit werden uitgevoerd bij ratten en honden
met gedurende 4 weken oraal toegediende NMS-03305293, gevolgd door een
herstelperiode van respectievelijk 2 of 4 weken. Opmerkelijke bevindingen in
deze GLP-hoofdonderzoeken naar de toxiciteit met herhaalde dosering omvatten
effecten op het hemolymfopoëtische systeem bij ratten en honden, aan het CZS
gerelateerde klinische symptomen en veranderingen in de hersenen bij honden, en
effecten op de testikels en lever bij ratten. Effecten op het
hemolymfopoëtische systeem omvatten lichte tot matige dosisgerelateerde
hematologische veranderingen en wijzigingen in beenmerg en thymus met een
volledig herstel van de beenmerg- en thymusveranderingen aan het einde van de
herstelperiode. Klinische CZS-verschijnselen, gekenmerkt door agressiviteit,
angstreactie, gebogen houding, abnormale houding/gang en tremoren, werden kort
na de dosering bij honden waargenomen vanaf de tussenliggende dosis (20
mg/kg/dag) en convulsies werden waargenomen bij twee teven die werden behandeld
met de hoogste geteste dosis (30 mg/kg/dag). Deze verschijnselen begonnen over
het algemeen 15-30 minuten na toediening van de dosis en verdwenen binnen
ongeveer een uur na aanvang. Effecten op het CZS werden geassocieerd met
minimale tot lichte inflammatoire infiltraten in de hersenvliezen en er werd
geen specifieke degeneratie van zenuwcellen gedetecteerd. Een volledig herstel
van de hersenveranderingen vond plaats 4 weken nadat werd gestopt met het
geneesmiddel. Depletie van de kiemcellen in de teelballen en bevindingen over
de lever die niet werden geassocieerd met een afwijking in de serumchemie
werden gezien bij ratten vanaf 25 mg/kg/dag met gedeeltelijk herstel aan het
einde van de observatieperiode van 2 weken.

In de 4 weken durende GLP-onderzoeken bij ratten en honden was de terminale
halfwaardetijd van de combinatie kort (6-11 uur bij ratten en 6-7 uur bij
honden). Er werd in de 4 weken durende GLP-onderzoeken geen accumulatie bij
honden en een zwakke accumulatie bij ratten waargenomen. Over het algemeen werd
in de PK-onderzoeken geen afwijking gezien van dosisproportionaliteit en
tijdlineariteit.

Van NMS-03305293 is bewezen dat het zich zeer goed verspreidt in hersenweefsel
van muizen, ratten en honden. In twee onderzoeken uitgevoerd bij muizen en
ratten is aangetoond dat de hersenconcentraties van NMS-03305293 vier tot
twintig keer hoger waren dan die in plasma na één orale toediening van een
dosis van 10 mg/kg en dat de concentraties parallel daalden. In een aanvullend
onderzoek bij honden die werden behandeld met oraal toegediende NMS-03305293 in
een dagelijkse dosis van 20 mg/kg gedurende zeven dagen, was NMS-03305293 tot
48 uur na toediening detecteerbaar in de hersenen en de systemische
blootstelling in de hersenen was ongeveer zesmaal hoger dan in plasma.

Er wordt momenteel een fase I-onderzoek naar

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508318-41-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
- Het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen dosis
voor fase 2 (RP2D) van NMS-03305293 in combinatie met temozolomide (TMZ) bij
patiënten met diffuus glioom bij het eerste recidief (fase I)
- Het beoordelen van de werkzaamheid van de combinatie NMS-03305293 en TMZ
tegen tumoren bij patiënten met IDH-wildtype glioblastoom
(isocitraatdehydrogenase) (fase II) bij het eerste recidief

Secundaire doelstellingen:
- Het kenmerken van het veiligheidsprofiel van NMS-03305293 in combinatie met
TMZ
- Het beoordelen van de farmacokinetiek van NMS-03305293 in combinatie met TMZ
- Het beoordelen van aanvullende maatstaven van werkzaamheid tegen tumoren van
NMS-03305293 in combinatie met TMZ

Verkennende doelstellingen:
- Het verkennen van de rol van de status gemethyleerde MGMT-promotor bij de
werkzaamheid van de combinatie tegen tumoren
- Het verkennen van het verband tussen NMS-03305293 en mogelijke
geïdentificeerde plasmametabolietconcentraties (indien van toepassing) en
relevante ECG-parameters

Dit is een multicenter, fase I/II-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid
van de combinatie NMS-03305293 en temozolomide (TMZ) bij volwassen patiënten
met diffuus glioom (fase I) en glioblastoom (fase II) bij het eerste recidief.

Fase I van het onderzoek is opgezet als een dosisescalatieonderzoek met één
groep gericht op het definiëren van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de
aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) van NMS-03305293 in combinatie met TMZ, en
het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van de combinatietherapie bij
patiënten met diffuus glioom.

Het dosisescalatiegedeelte is ontworpen met een conventioneel schema van
opeenvolgende cohorten met 3 tot 6 patiënten die een steeds hogere dosis
NMS-03305293 in combinatie met een vaste dosis TMZ (150 mg/m2) krijgen,
gebaseerd op het optreden van DLT in de eerste cyclus tot aan de MTD.

Alle patiënten die vóór de afronding van protocol v.2 waren ingeschreven,
kregen TMZ en NMS-03305293 eenmaal daags oraal toegediend (TMZ dag 1-5;
NMS-03305293 dag 1-7) in herhaalde cycli van 4 weken. Op basis van de
veiligheid van NMS-03305293 en voorlopige farmacokinetische gegevens van mensen
verkregen in dit onderzoek en in het lopende FIH-onderzoek (first in human)
(PARPA-293-001), kan de toediening van NMS-03305293 als tweemaaldaagse dosering
ook worden onderzocht, waarbij wordt begonnen met ofwel de totale dagelijkse
dosis met een verhoging <= 33% van het hoogste dagelijkse dosisniveau dat als
veilig wordt beschouwd, of met een totale dagelijkse dosis die ligt tussen het
vorige dagelijkse dosisniveau dat als veilig wordt beschouwd en het dagelijkse
dosisniveau met onaanvaardbare toxiciteit (indien van toepassing), of een
lagere dosis, die wordt bepaald door de opdrachtgever en onderzoekers.

Door middel van een protocolwijziging heeft de opdrachtgever de mogelijkheid om
aanvullende schema's te onderzoeken (bijv. TMZ dag 1-5; NMS-03305293 dag 1-12
in herhaalde cycli van 4 weken) op basis van nieuwe gegevens, waarbij wordt
begonnen met dezelfde totale dagelijkse dosis of een lagere dosis die al is
onderzocht en veilig wordt geacht, en die wordt bepaald door de opdrachtgever
en onderzoekers.

Na afronding van elk cohort worden de beschikbare veiligheidsgegevens en
farmacokinetische gegevens beoordeeld, en wordt het volgende dosisniveau door
de onderzoekers en de opdrachtgever samen bepaald. Tijdens de
dosisescalatiefase kunnen enkele extra patiënten (maximaal 3-6) worden
ingeschreven voor een of meer dosisniveaus die zijn afgerond en veilig
verklaard (d.w.z. 0 DLT van de 3 of <= 1 van de 6 patiënten), om het
veiligheidsprofiel van NMS-03305293 in combinatie met TMZ verder te onderzoeken
voordat fase II start. Deze patiënten worden niet beoordeeld aan de hand van de
DLT-criteria. Patiënten moeten voldoen aan de geschiktheidscriteria en het
procedureschema voor fase I.

Zodra de veiligheid door de onderzoekers en de opdrachtgever is beoordeeld en
als voldoende wordt beschouwd op basis van alle beschikbare gegevens van fase
I, wordt de RP2D van NMS-03305293 in combinatie met TMZ bij 150 mg/m2 bepaald.
Op dit punt gaat fase II van het onderzoek van start. Fase II is bedoeld als
een verkennend onderzoek met een tussentijdse futiliteitsanalyse om de
antitumoractiviteit van de onderzoeksbehandeling te beoordelen. Deze wordt
gemeten als objectief responspercentage door middel van een centrale
retrospectieve beoordeling bij volwassen patiënten met recidiverend
IDH-wildtype glioblastoom bij het eerste recidief, na een eerste
standaardbehandeling met maximaal 6 kuren temozolomide en op voorwaarde dat de
patiënten de standaardbehandeling met gelijktijdige temozolomide en de
bestraling hebben voltooid.

Behandeling: Dosisschema Alle patiënten krijgen een orale behandeling met NMS-03305293, eenmaal daags of tweemaal daags toegediend op dag 1 tot en met 7, en met TMZ, dagelijks toegediend op dag 1 tot en met 5 in herhaalde cycli van 4 weken. Er kunnen aanvullende schema's worden onderzocht (bijv. TMZ op dag 1-5; NMS-03305293 op dag 1-12 in herhaalde cycli van 4 weken) door middel van een protocolwijziging. NMS-03305293 NMS-03305293 is geformuleerd als capsules van 10 en 50 mg en wordt als een poliklinische behandeling toegediend. Raadpleeg voor specifieke formulerings- en bewaarinstructies respectievelijk de productbrochure van de onderzoeker en de handleiding voor geneesmiddelonderzoek. De voorgestelde startdosis van NMS-03305293 was 20 mg/dag voor alle patiënten (< 15 mg/m2/dag). De startdosis komt overeen met 1/10 van de dosis in mg/m2 die bij ratten testiculaire toxiciteit opleverde bij alle mannetjes (25 mg/kg/dag = 150 mg/m2/dag) en is dezelfde dosis die wordt gebruikt in het lopende onderzoek PARPA-293-001, waarin NMS- 03305293 dagelijks gedurende 21 opeenvolgende dagen in herhaalde cycli van 4 weken als monotherapie wordt toegediend. Er werden geen DLT en een goede verdraagbaarheid waargenomen voor dit dosisniveau in het PARPA-293-001-onderzoek. Temozolomide TMZ wordt verstrekt als orale capsules en wordt als een poliklinische behandeling toegediend. De voorgestelde dosis voor TMZ is 150 mg/m2 per dag. Behandelingsduur Alle patiënten mogen de onderzoeksbehandeling voortzetten totdat er sprake is van ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, de beslissing van de onderzoeker om te stoppen, intrekking van de toestemming door de patiënt of andere in het protocol beschreven stopzettingscriteria. Dosisescalatie fase I NMS-03305293 is toegediend in opeenvolgende patiëntcohorten in de volgende doses: 20 mg/dag, 40 mg/dag, 60 mg/dag en 80 mg/dag. Op basis van de veiligheid van NMS-03305293 en voorlopige PK-gegevens van mensen van dit onderzoek en van het lopende FIH-onderzoek (first in human) PARPA-293-001, kan de toediening van NMS-03305293 als tweemaaldaagse dosering ook worden onderzocht, waarbij wordt begonnen met ofwel de totale dagelijkse dosis met een verhoging <= 33% van het hoogste dagelijkse dosisniveau dat als veilig wordt beschouwd, of met een totale dagelijkse dosis die ligt tussen het vorige dagelijkse dosisniveau dat als veilig wordt beschouwd en het dagelijkse dosisniveau met onaanvaardbare toxiciteit (indien van toepassing), of een lagere dosis die wordt bepaald door de opdrachtgever en onderzoekers. De dosisescalatie verloopt in stappen van <= 33% van de totale dagelijkse dosis via eenmaaldaagse en/of tweemaaldaagse toediening (beschikbare capsules in passende dosissterkte volgens afronding met 10 mg naar boven of naar beneden) totdat de MTD en/of een lagere dosis boven de verwachte werkzaamheidsdrempel zijn bereikt. Voor elk dosisniveau worden minimaal 3 patiënten geïncludeerd. Als 0/3 patiënten DLT ervaren in de eerste cyclus, wordt het volgende cohort met een dosisniveau hoger gestart. Als 1/3 patiënten DLT ervaart in de eerste cyclus, krijgen maximaal drie andere patiënten de onderzoeksmedicatie in dezelfde dosis; als 1/6 DLT ervaart in de eerste cyclus, wordt het volgende cohort met een dosisniveau hoger gestart. Als >= 2/3 of >= 2/6 patiënten DLT ervaren in de eerste behandelingscyclus, wordt aangenomen dat de MTD is overschreden. Op dit punt kunnen de opdrachtgever en onderzoekers verzoeken om nog drie patiënten te beoordelen met gebruik van het vorige dosisniveau (als slechts 3 patiënten met die eerdere dosis werden behandeld), of om een tussenliggend dosisniveau te onderzoeken (nog niet getest), om de MTD nauwkeuriger te bepalen. Beoordeling van het veiligheidsprofiel en de blootstelling bij patiënten die in het onderzoek worden behandeld, zijn leidend bij de selectie van het tussenliggende dosisniveau. Tijdens de dosisescalatiefase kunnen enkele extra patiënten (maximaal 3-6) worden ingeschreven voor een of meer dosisniveaus die zijn afgerond en veilig verklaard (d.w.z. 0 DLT van de 3 of <= 1 van de 6 patiënten), om het veiligheidsprofiel van NMS-03305293 in combinatie met TMZ verder te onderzoeken voordat fase II start, zodat de dosis die wordt gekozen voor verdere klinische ontwikkeling kan worden geoptimaliseerd. Deze patiënten worden niet beoordeeld aan de hand van de DLT-criteria. Patiënten moeten voldoen aan de geschiktheidscriteria en het procedureschema voor fase I. Het dosisniveau wordt bepaald door de opdrachtgever op het moment van inschrijving van de patiënten. Er is in elk dosisschema steeds slechts één dosisniveau geopend voor inschrijving. Bij de implementatie van protocol v 2.0 kunnen drie patiënten voor elk dosisniveau gelijktijdig worden ingeschreven. In het geval dat een cohort moet worden uitgebreid naar meer dan 3 patiënten, kunnen de extra patiënten gelijktijdig worden ingeschreven, nadat de eerste drie patiënten de DLT-periode hebben voltooid. Alle patiënten moeten gedurende één cyclus worden geobserveerd voordat volgende patiënten worden ingeschreven voor het eerstvolgende hogere dosisniveau. Als een patiënt niet ten minste 75% van zowel NMS-03305293 als TMZ krijgt tijdens de eerste behandelingscyclus, om andere redenen dan behandelingsgerelateerde toxiciteit, of niet wordt beoordeeld op DLT, dan moet een extra patiënt worden ingeschreven voor hetzelfde dosisniveau. Een patiënt kan ook worden vervangen als de onderzoekers en de opdrachtgever gezamenlijk van mening zijn dat, onder bepaalde omstandigheden (bijvoorbeeld vanwege niet-naleving), de beoordeling van DLT niet mogelijk is. Na afronding van elk cohort worden de beschikbare veiligheidsgegevens en farmacokinetische gegevens beoordeeld en wordt het volgende dosisniveau door de onderzoekers en de opdrachtgever samen bepaald. Definitie van DLT: DLT wordt gedefinieerd als een van de volgende bijwerkingen die optreden in cyclus 1 en waarbij het verband met de combinatiebehandeling niet definitief kan worden uitgesloten (zie protocol). De DLT-observatieperiode wordt gedefinieerd als het tijdsinterval tussen de datum van de eerste dosistoediening in cyclus 1 en de datum van de eerste dosistoediening in cyclus 2, die naar verwachting 28 dagen zal zijn, of maximaal 42 dagen in geval van een uitstel van de dosis vanwege geneesmiddelgerelateerde toxiciteit. Voor patiënten die geen cyclus 2-behandeling krijgen, is 42 dagen het maximale tijdsinterval dat in aanmerking wordt genomen voor de beoordeling van DLT, tenzij er geen geneesmiddelgerelateerde toxiciteit wordt waargenomen, of herstel van toxiciteit of de start van een nieuwe antikankerbehandeling eerder plaatsvindt. Definitie van MTD: De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau geassocieerd met het cohort waarin < 33% van de patiënten DLT in de eerste cyclus ervaart. Het cohort patiënten met diffuus glioom die de dosis NMS-03305293 krijgen die is geïdentificeerd als de MTD in combinatie met 150 mg/m2 TMZ in de dosisescalatiefase en/of een lagere dosis boven de verwachte werkzaamheidsdrempel in het schema met dagelijkse en/of tweemaaldaagse dosering, kan worden uitgebreid. Definitie van RP2D: De aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) is een dosis boven de verwachte werkzaamheidsdrempel waarvan is bevestigd dat deze goed wordt verdragen in herhaalde cycli met de hoogste baten/risicoverhouding op basis van beschikbare gegevens. De RP2D is een dosis lager dan of gelijk aan de MTD, indien deze is gekarakteriseerd, die wordt bepaald na een beoordeling van alle onderzoeksgegevens door de opdrachtgever en onderzoekers.

NMS-03305293 bevindt zich in een vroeg ontwikkelingsstadium met zeer beperkte
veiligheidsgegevens en tot dusver geen resultaten over de werkzaamheid bij
mensen. Op basis van preklinische modellen heeft NMS-03305293
antitumoractiviteit aangetoond bij glioblastoom, samen met een goede
verdraagbaarheid. Het eerste PARPA-293-001-onderzoek bij mensen naar de
veiligheid en verdraagbaarheid van NMS-03305293, dagelijks alleen toegediend
voor 21 of 28 opeenvolgende dagen in 4-wekelijkse cycli, is aan de gang bij
patiënten met geselecteerde solide tumoren (eierstok, borst, prostate en
pancreas kanker). Vanaf 31 januari 2023 is het dosisverhogingsgedeelte van het
onderzoek aan de gang en het huidige geteste dosisniveau is 200 mg / dag.