Een open-label, gerandomiseerd, fase-3 onderzoek naar Tucatinib in combinatie met Trastuzumab en mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 toegediend met of zonder ofwel Cetuximab of Bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor proefpersonen met HER2+-gemetastaseerde colorectale kanker

Zie Protocol Sectie 5. INLEIDING.

Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van tucatinib in combinatie met
trastuzumab en mFOLFOX6 in vergelijking met mFOLFOX6, toegediend met of zonder
bevacizumab of cetuximab als eerstelijnsbehandeling (1L) bij volwassenen met
HER2- positieve (HER2+) gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC).

Opzet van het onderzoek:
Dit is een wereldwijd, open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek in meerdere
centra ter evaluatie van de
werkzaamheid en veiligheid van tucatinib in combinatie met trastuzumab en
mFOLFOX6 in vergelijking met
mFOLFOX6, toegediend met of zonder bevacizumab of cetuximab als 1L-behandeling
bij volwassenen met HER2+
mCRC. In aanmerking komende deelnemers moeten lokaal gevorderde,
niet-reseceerbare of gemetastaseerde
colorectale kanker (mCRC) hebben die HER2+, RAS wild-type (WT) is, en mogen
geen systemische behandeling vooCRC hebben ontvangen met betrekking tot de
metastasen, met uitzondering van maximaal 2 doses mFOLFOX6 in de
lokaal gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde setting, voorafgaand aan
de randomisatie. De HER2-status
wordt bepaald via centraal laboratoriumonderzoek tijdens de screeningperiode,
met behulp van experimentele HER2immunohistochemie
(IHC)- en in situ hybridisatietests (ISH), ter ondersteuning van de
begeleidende diagnostische ontwikkeling. De richtlijnen van de
American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists
(ASCO/CAP) voor maag- en gastro-oesofageale kanker
worden gebruikt om deelnemers te identificeren die HER2+ zijn met een
immunohistochemie (IHC) 3+ of IHC 2+/in situ
hybridisatie-positief (ISH+) resultaat. Deelnemers moeten de RAS WT-status
hebben zoals bepaald door lokaal of centraal onderzoek;
centraal onderzoek mag alleen worden gebruikt na goedkeuring van de medische
monitor als lokaal onderzoek niet beschikbaar is of
als dit anderszin noodzakelijk wordt geacht (voor centraal RAS-onderzoek moet
weefsel voorafgaand aan registratie in het onderzoek
worden ingediend en binnen 1 jaar na de biopsiedatum worden geanalyseerd).

Het onderzoek omvat 2 groepen. Er worden ongeveer 400 deelnemers gerandomiseerd
in een verhouding van 1:1 naarofwel de experimentele groep met tucatinib, ofwel
de controlegroep met de standaardzorg (SOC). De randomisatie
wordt gestratificeerd volgens de volgende factoren: primaire tumorlocatie
(links versus alle andere [rechts, dwars,
overlappend]), aan- of afwezigheid van levermetastasen en het aantal doses
mFOLFOX6-chemotherapie voorafgaandaan de randomisatie (0, 1 of 2). Deelnemers
in de experimentele groep met tucatinib krijgen tucatinib in combinatie
met trastuzumab en mFOLFOX6. Deelnemers in de SOC-controlegroep krijgen
mFOLFOX6 toegediend met of zonderbevacizumab of cetuximab volgens de beslissing
van de onderzoeker. Het regime dat wordt gebruikt in de SOCcontrolegroep moet
vóór randomisatie
worden gekozen, en alle SOC-regimes moeten starten met doses die in het
protocol zijn vastgelegd. Deelnemers moeten op hun
oorspronkelijk toegewezen behandelingsregime blijven. Afzonderlijke onderdelen
binnen een regime kunnen echter naar het oordeel van
de onderzoeker worden stopgezet als dit in het beste belang van de deelnemer
is. Overstappen van de SOC-controlegroep naar de
experimentele groep met tucatinib is niet toegestaan. Deelnemers kunnen eenmaal
opnieuw gescreend worden, nadat ze aanvankelijk niet
aan dinclusie-/exclusiecriteria hebben voldaan.

Er is een hoger dan verwacht incidentiecijfer van bijwerkingen van diarree
waargenomen bij deelnemers met
gevorderde gastro-intestinale (GI)-kanker die de combinatie van tucatinib,
trastuzumab en FOLFOX kregen in een
lopend fase 1b/2-onderzoek. In het huidige fase 3-onderzoek zal antidiarree
profylaxe met loperamide nodig zijn vooralle deelnemers in de experimentele
groep met tucatinib, alleen voor cyclus 1 van de onderzoeksbehandeling. De
dosering van loperamide zal indien van toepassing voor alle volgende cycli door
de onderzoeker worden aangepast.

Het onderzoek omvat 2 groepen. Er worden ongeveer 400 proefpersonen gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel de experimentele groep met tucatinib, ofwel de controlegroep met de standaardzorg (SOC). Experimentele groep met tucatinib: Tucatinib wordt oraal (p.o.) toegediend aan een dosis van 300 mg tweemaal daags (b.i.d.) Trastuzumab wordt om de 3 weken (q3w) toegediend, met een oplaaddosis van 8 mg/kg intraveneus (i.v.) alleen op cyclus 1 dag 1, gevolgd door 6 mg/kg i.v. op cyclus 1 dag 22, daarna dag 1 en dag 22 van elke daaropvolgende 6 weken (42 dagen) durende cyclus daarna, behalve in specifieke omstandigheden waarin trastuzumab wekelijks kan worden toegediend om wijzigingen in het behandelingsschema te compenseren. mFOLFOX6 wordt om de 2 weken toegediend op dag 1, 15 en 29 van elke cyclus van 6 weken (42 dagen) en bestaat uit oxaliplatine 85 mg/m2 i.v., leucovorine 400 mg/m2 i.v. (of levoleucovorine 200 mg/m2 i.v.; leucovorine of levoleucovorine wordt gelijktijdig toegediend met oxaliplatine via afzonderlijke i.v. lijnen), 5-fluorouracil 400 mg/m2 (i.v. bolus), en daarna 5-fluorouracil 2400 mg/m2 (i.v. toegediend gedurende 46-48 uur). Vanaf cyclus 1 dag 1 wordt loperamide voor alle deelnemers in de experimentele groep met tucatinib toegediend in een dosis van 4 mg driemaal daags gedurende de eerste 14 dagen (dag 1-14), gevolgd door 4 mg tweemaal daags gedurende dag 15-42. Controlegroep met de standaardzorg (SOC): Deelnemers die gerandomiseerd zijn naar de SOC-controlegroep krijgen naar het oordeel van de onderzoeker mFOLFOX6 toegediend met of zonder bevacizumab of cetuximab. De keuze van de onderzoeker van het regime van de controlegroep moet voorafgaand aan randomisatie worden gemaakt. Deelnemers moeten op hun oorspronkelijk toegewezen behandelingsregime blijven. Afzonderlijke onderdelen binnen een regime kunnen echter naar het oordeel van de onderzoeker worden stopgezet als dit in het beste belang van de deelnemer is. mFOLFOX6 wordt om de 2 weken toegediend op dag 1, 15 en 29 van elke cyclus van 6 weken (42 dagen) en bestaat uit oxaliplatine 85 mg/m2 i.v., leucovorine 400 mg/m2 i.v. (of levoleucovorine 200 mg/m2 i.v.; leucovorine of levoleucovorine wordt gelijktijdig toegediend met oxaliplatine via afzonderlijke i.v. lijnen), 5-fluorouracil 400 mg/m2 (i.v. bolus), en daarna 5-fluorouracil 2400 mg/m2 (i.v. toegediend gedurende 46-48 uur). Bevacizumab 5 mg/kg wordt elke 2 weken i.v. toegediend (dag 1, 15 en 29 van elke cyclus van 6 weken [42 dagen]) tijdens elke cyclus van 6 weken (42 dagen). Cetuximab 400 mg/m2 wordt i.v. toegediend gedurende 2 uur op cyclus 1 dag 1, gevolgd door 250 mg/m2 i.v. toegediend gedurende 1 uur voor elke volgende wekelijkse dosis tijdens elke cyclus van 6 weken (42 dagen). Alle proefpersonen zullen een radiografische beoordeling voor progressieve ziekte krijgen volgens geblindeerde centrale beoordeling (BICR). Ze zullen onderworpen worden aan een opvolging voor veiligheid en overleving (opvolging omvat de beoordeling van PFS2). Proefpersonen kunnen de behandeling voortzetten tot ziekteprogressie aan de hand van RECIST v1.1 volgens BICR, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, of beëindiging van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

VAAK GEMELDE RISICO's EN BIJWERKINGEN VAN TUCTATINIB:
De meeste mensen die tucatinib namen, waren kankerpatiënten. Sommige mensen die
tucatinib namen, waren gezonde vrijwilligers die geen kanker hadden.
In totaal werden 50 patiënten met kanker met tucatinib alleen behandeld. Deze
patiënten hadden de onderstaande bijwerkingen. Deze bijwerkingen kunnen al dan
niet rechtstreeks verband houden met tucatinib. Ze kunnen verband houden met
kanker of andere medische
problemen.
- Gevoel van misselijkheid (nausea)
- Waterige ontlasting (diarree)
- Zich moe voelen (vermoeidheid)
- Overgeven (braken)
- Uitslag
- Moeite met stoelgang (constipatie)
- Hoesten
- Pijn in de armen of benen (pijn in de ledematen)
- Rugpijn
- Hoofdpijn
- Infectie die kan leiden tot vaak plassen en pijn bij het plassen
(urineweginfectie)
- Spierpijn (myalgie)
- Spier- en botpijn in de borst (musculoskeletale pijn op de borst)
- Buikpijn
- Hoge niveaus van leverenzymen (verhoogde leverfunctietesten). Dit kan
betekenen dat de patiënt een probleem heeft met zijn/haar lever.
- Niet willen eten (anorexie)
- Zich duizelig voelen (duizeligheid)
- Zich buiten adem voelen (kortademigheid)
- Roodheid van de huid (erytheem)
- Een laag magnesiumgehalte in uw bloed (hypomagnesiëmie). Deelnemers kunnen
zich zwak voelen, een abnormale hartslag, spierkrampen of toevallen hebben.
- Erg zweten tijdens het slapen (nachtelijk zweten)
- Infectie in de neus, sinussen of keel (infectie van de bovenste luchtwegen).
Deelnemers kunnen koorts, pijn of moeite met ademhalen hebben.

Ook zijn leverfunctieproblemen, ernstige diarree en verhoogde
creatininespiegels gemeld.
De andere geneesmiddelen die in dit onderzoek worden gebruikt (trastuzumab,
mFOLFOX6 (bestaande uit oxaliplatine, leucovorine of levoleucovorine en
fluorouracil), cetuximab en bevacizumab) kunnen ook bijwerkingen hebben.
Aangezien dit geneesmiddelen op de markt zijn, verwijzen wij u naar de
patiëntenbijsluiter.

RISICO's EN BIJWERKINGEN VAN TUCTATINIB, TRASTUZUMAB EN mFOLFOX6 SAMEN:
Er kunnen ook bijwerkingen zijn van het krijgen van tucatinib in combinatie met
trastuzumab en mFOLFOX6, die niet worden gevonden (of niet zo ernstig zijn) bij
mensen die slechts één van deze geneesmiddelen nemen.

RISICO's VAN DE EXPERIMENTELE HER2-TESTEN:
Deze experimentele testen zullen controleren of de kankercellen van de
deelnemers HER2 aanmaken.
Deze testen worden nog steeds ontwikkeld voor uw ziekte. Er is een kans dat de
test om deelnemers te vinden die het meest waarschijnlijk reageren op de
onderzoeksmiddelen, niet werkt.

RISICO's VAN DE TUMORBIOPSIE:
De risico*s van een tumorbiopsie zijn onder andere mogelijke pijn, ongemak,
bloeding, zwelling, littekenvorming, blauwe plekken en infectie.
Om deze risico*s te verminderen zal de plaats van de biopsie verdoofd worden en
zullen er steriele technieken gebruikt worden.
Bovendien kunnen deelnemers ongemakken ondervinden van de intraveneuze infusie
of bloedafnames (irritatie of blauwe plekken); uit de CT-scans of MRI*s
(claustrofobisch gevoel, reacties op het contrastmiddel, minimaal
stralingsrisico), uit de MUGA-scan (reactie op tracer, minimaal
stralingsrisico) of uit het ECG (huidirritatie, lichte roodheid of verbranding
van de huid op de plaats waar de kleefpleisters zijn aangebracht).