Het aanzienlijk verbeteren van de genezingskans van patiënten met hoog risico BRCA1-like borstkanker met behulp van gepersonaliseerde therapie. Een internationale fase III studie: De SUBITO-studie

De prognose van de vrouwen met een hoog risico op borstkanker is nog steeds
slecht (stadium III: 10-jaars overleving van 30-40%). De huidige richtlijnen
voor adjuvante systemische therapie maken geen onderscheid tussen stadium II of
stadium III borstkanker.

Uit gegevens van preklinische en klinische studies is gebleken dat
borstkankercellen die een deficiëntie hebben in homologe recombinatie,
dubbelstrengs DNA breuken (DSB's), zoals in BRCA1 / 2-gemuteerde cellen, een
doelwit zijn voor DNA DSB-inducerende regimes, zoals alkylerende middelen,
platinaverbindingen of poly (ADP) ribose polymerase (PARP) remmers.
Recent is een test ontwikkeld, waarmee een specifiek type tumoren herkend
kunnen worden (BRCA1-like test). Uit een recente studie is gebleken dat
patiënten die een BRCA1-like tumor hadden en na de borstoperatie hoge dosis
chemotherapie hadden gekregen een 7-jaars ziektevrije overleving van 78% hadden
in vergelijking met 30% met standaard chemotherapie. Deze bevinding is in twee
andere, retrospectieve analyses bevestigd.

Daarnaast zijn er sterke aanwijzingen dat een PARP-remmer actief in
BRCA1-achtige borstkanker. Momenteel wordt olaparib wordt onderzocht in de
adjuvante setting in-BRCA gemuteerde, triple negatieve borstkanker patiënten.
Patiënten die standaard adjuvante chemotherapie hebben afgerond worden
gerandomiseerd tussen 1-jaar olaparib monotherapie en 1-jaar placebo (Olympia
proef: NCT02032823).
Om de voorkomen dat de standard arm over 5 jaar verouderd is zal 1-jaar
olaparib monotherapie aan de standaard gedoseerd behandeling arm in de SUBITO
studie worden toegevoegd.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516196-32-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Onderzoeken of (neo) adjuvante systemische behandeling van geïntensiveerd
alkylerende chemotherapie met perifere stamcel rescue (mini-CTC) in
vergelijking met AC-CP chemotherapie gevolgd door 1-jaar olaparib monotherapie
de algehele overleving (OS) in fase III BRCA1-like borst kankerpatiënten
aanzienlijk verbetert .

Onderzoeker geïnitieerde, internationale, multicenter, gerandomiseerde,
open-label, (neo) adjuvante fase III studie in de doelgroep (stadium III,
HER2-negatieve, BRCA1-like borstkankerpatiënten) die geoptimaliseerde standaard
dosis chemotherapie vergelijkt met geïntensiveerd, alkylerende chemotherapie
met stam cel rescue (mini-CTC).

Beide studie-armen: 3 x ddAC q 2 weken doxorubicine 60 mg / m² als een intraveneuze bolus en cyclofosfamide 600 mg / m als een i.v. bolus op dag 1 iedere 2 weken ddAC moeten worden ondersteund met profylactische pegfilgrastim 6 mg s.c. gegeven 24-48 uur na voltooiing van de toediening van ELKE chemotherapiecyclus Experimentele arm: 2 x IA CT q 3-4 weken: Stamcelmobilisatie 4e ddAC cyclus met G-CSF * 300 ug sc 8-10 dagen volgens lokale protocollen leukaferese op dag 10-14 volgens de lokale protocollen geïntensiveerd alkylerende 'mini' CTC (2x) cyclofosfamide 3000 mg / m2 dag 1 Mesna 500 mg (push) + 2000 mg in 24 uur dag 1 carboplatine (400 mg / m2, (of AUC = 5 bij patiënten met een berekende creatinine-klaring van <100 ml / min)) dagen 1,2 thiotepa 250 mg / m2 dag 2 AC-CP-olaparib: Patiënten zullen een 4e cyclus van ddAC, gevolgd door carboplatin / paclitaxel (CP) bestaande uit carboplatine (AUC 6) op dag 1 en paclitaxel (80 mg / m2) ontvangen op dag 1,8 en 15 van een 21 dagen cyclus. In totaal 4 cycli van de CP zal worden toegediend. Olaparib worden toegediend als monotherapie gedurende één jaar in een dosis van 300 mg BID, beginnend 3 weken na radiotherapie, of, indien bestraling niet wordt gegeven, 3-5 weken na de laatste CP cyclus. Capecitabine: Patiënten in beide armen die geen (bijna) volledige pathologische respons (pCR) bereiken in neoadjuvante setting ontvangen adjuvant capetcitabine naast hun toegewezen studiebehandeling. Adjuvant capecitabine met een startdosis van 1000-1250 mg / m2, tweemaal daags, op dagen 1-14 om de 3 weken gedurende acht cycli. In geval van DPYD-deficientie wordt een dosisverlaging aanbevolen afhankelijk van de DPYD-variant. Na IA CT of AC-CP: Patiënten zullen radiotherapie krijgen, indien geindiceerd. Endocriene behandeling gedurende ten minste 5 jaar (volgens de meest recente Nederlandse nationale richtlijnen), beginnen 1-6 weken na radiotherapie voor patiënten met positieve oestrogeen en / of progesteron receptoren.

Bloed zal worden afgenomen voor biomarker onderzoek, hematologie en serum
chemie. Patiënten lopen het risico op doxorubicine, cyclophosphamide-,
carboplatin-, paclitaxel, thiotepa- en-olaparib en eventueel capecitabine
gerelateerde bijwerkingen (afhankelijk van de behandeling die wordt
toegediend). Patiënten in de behandelingsarm met leukaferese en stamcel
transplantatie hebben een verhoogd risico op veneuze katheter-gerelateerde
complicaties, en geïntensiveerd alkylerende chemotherapie met autologe
stamceltransplantatie-rescue-gerelateerde complicaties.