De primaire doelstelling van dit onderzoek is:• Deel 1 (dosisescalatie): Het beoordelen van de veiligheid van BYON3521 en het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor uitbreiding (RDE); • Deel 2 (uitbreiding): Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metastasen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt voor deel 1 van de studie is:
• Incidentie van DLT's.
Het primaire eindpunt voor deel 2 van de studie is:
• ORR (cohort A-D).
ORR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met een beste algehele
tumorrespons van complete respons (CR) of partiële respons (PR) volgens RECIST
1
Secundaire uitkomstmaten
12.2.2. Secundaire eindpunten
12.2.2.1. Veiligheidseindpunten
De eindpunten met betrekking tot veiligheid zijn onder meer:
• incidentie en ernst van (ernstige) bijwerkingen;
• Veranderingen in vitale functies en gewicht;
• Veranderingen in ECOG-prestatiestatus;
• Veranderingen in laboratoriumparameters;
• Percentage patiënten met bevestigde anti-BYON3521-antilichamen;
• Aantal patiënten met dosisaanpassingen als gevolg van bijwerkingen.
12.2.2.2. Eindpunten werkzaamheid
De voorlopige werkzaamheid wordt beoordeeld door:
• ORR (deel 1);
• Klinisch voordeel (CBR);
• Beste algehele respons (BOR);
• Beste procentuele verandering in doellaesiemetingen;
• Tijd om te reageren;
• Duur van respons (DOR);
• Progressievrije overleving (PFS);
• Totale overleving (OS) (Deel 2).
CBR wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met CR, PR, SD of
niet-CR/niet-PD (SD of niet-CR/niet-PD gedurende 6 maanden of langer). BOR
wordt gedefinieerd als het aantal patiënten met CR, PR, stabiele ziekte (SD) en
progressieve ziekte (PD), patiënten moeten een geldige tumorbeoordeling van SD
hebben ten minste 35 dagen na hun eerste dosis onderzoeksbehandeling om dit in
overweging te nemen als hun beste reactie; Tijd tot respons wordt gedefinieerd
als de tijd vanaf de eerste dag van de IMP-behandeling tot de eerste waarneming
van CR of PR. DOR wordt gedefinieerd als de duur van de eerste waarneming van
de respons (CR of PR) tot het moment van ziekteprogressie of overlijden door
welke oorzaak dan ook. PFS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dag
van IMP-behandeling tot ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan
ook. OS wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dag van IMP-behandeling
tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
12.2.2.3. Farmacokinetische eindpunten
PK-eindpunten omvatten standaardparameters zoals Cmax, tmax, oppervlakte onder
de curve (AUC), Cmin (dalspiegels), terminale halfwaardetijd (t*),
distributievolume en geneesmiddelklaring.
12.2.2.4. Andere eindpunten
Genetische tumoranalyse en SLFN11-analyse zullen worden samengevat en, indien
mogelijk, gecorreleerd met responsgegevens.
Achtergrond van het onderzoek
BYON3521 is nog niet getest bij mensen.
BYON3521 is een zogenaamd antilichaam-geneesmiddelconjugaat en bestaat uit twee
delen. Het antilichaamgedeelte bindt aan een eiwit dat overexpressie vertoont
op verschillende soorten kankercellen (c-MET-eiwit). Wanneer BYON3521 zich aan
deze kankercel bindt, wordt het opgenomen door de kankercel. Het tweede deel
van het geneesmiddel, een toxine, wordt door een enzym in de cel gesplitst en
doodt vervolgens de kankercel. U kunt het zien als een soort chemotherapie die
in de kankercel wordt ingebracht. Er kan ook wat splitsing van het geneesmiddel
plaatsvinden buiten de kankercel maar in de tumormassa, zodat kankercellen die
het c-MET-eiwit niet hebben mogelijk ook worden gedood.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
• Deel 1 (dosisescalatie): Het beoordelen van de veiligheid van BYON3521 en het
bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en aanbevolen dosis voor
uitbreiding (RDE);
• Deel 2 (uitbreiding): Het beoordelen van het objectieve
tumorresponspercentage (ORR).
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Veiligheid (deel 2);
• Farmacokinetische (PK) parameters;
• Immunogeniciteit;
• Voorlopige werkzaamheid.
Onderzoeksopzet
Trial Design
Dutch
Opzet van het onderzoek
Dit is het voor het eerst bij mensen uitgevoerde onderzoek met BYON3521, een
antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), dat een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal
antilichaam omvat dat zich tegen de c-MET-receptor richt en covalent is
geconjugeerd aan een duocarmycine-bevattend bindinggeneesmiddel.
Dit onderzoek omvat een dosisescalatiedeel (deel 1) waarin de MTD en RDE worden
bepaald, en een uitbreidingsdeel (deel 2) om de werkzaamheid en veiligheid in
specifieke patiëntencohorten te beoordelen. Geschikte patiënten krijgen
BYON3521-infusies eenmaal per drie weken tot ziekteprogressie of onaanvaardbare
toxiciteit. In deel 1 van het onderzoek kunnen alle tumortypes met hoge
c-MET-expressie of MET-amplificatie of reeds bekende MET-mutatie (exclusief
exon14-mutatie - exon14m) worden opgenomen. In deel 2 van het onderzoek worden
patiënten met specifieke solide tumoren met hoge c-MET-expressie opgenomen.
Voor de volgende tumortypen wijzen literatuur en micro-arraygegevens erop dat
de c-MET-route vaker wordt geactiveerd (tabel 1).
Tabel 1: Geselecteerde solide tumortypes met mogelijke c-MET-routeactivering
(op basis van literatuur).
Papillaire niercelkanker (PRCC) Heldercellig ovarium- en endometriumcarcinoom
Uveaal melanoom (UM)
Heldercellige niercelkanker (CCRCC) Baarmoederhalskanker Speekselklierkanker
Maagkanker Kiemcelkanker Glioblastoma multiforme
Plaveiselcelcarcinoom van hoofd-halsgebied (HNSCC) Urotheelcelkanker
Wekedelensarcoom
Papillaire schildklierkanker Prostaatkanker
Niet-kleincellige longkanker Colorectale kanker
• Dosisescalatie (deel 1)
De startdosis is 0,8 mg/kg BYON3521. In het eerste cohort zal één patiënt
worden ingeschreven. Als een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad >= 2
wordt waargenomen, zullen er nog 2 patiënten worden ingeschreven (met
uitzondering van infusiegerelateerde reactie onder controle met passende
ondersteunende maatregelen zoals medicatie en/of verminderde infusiesnelheid
en/of onderbreking van de infusie). Daaropvolgende cohorten zullen ten minste 3
patiënten inschrijven. Tussen de dosering van de 1e patiënt en de dosering van
de volgende patiënt(en) moet op elk dosisniveau een interval zitten van ten
minste 1 week. Om de MTD te schatten, wordt een adaptieve benadering gebruikt
met behulp van de continue herbeoordelingsmethode van Neuenschwander et al
(N-CRM-model) met een dosisbeperkende toxiciteit (DLT)-periode van 1
behandelingscyclus (21 dagen). De MTD en/of RDE wordt gedefinieerd door de
veiligheidscommissie, op basis van alle beschikbare veiligheids-, PK- en
voorlopige werkzaamheidsgegevens.
• Uitbreiding (deel 2)
Dit deel van het onderzoek zal bestaan uit 4 cohorten waarin patiënten BYON3521
krijgen op de RDE. Patiënten met specifieke solide tumoren met c-MET-expressie
(IHC-score >= 2+) worden ingeschreven:
A. Niet-squameuze, niet-kleincellige longkanker (niet-squameus NSCLC);
B. Specifieke vormen van gynaecologische kanker: eierstokkanker,
baarmoederkanker, baarmoederhalskanker;
C. Pancreasadenocarcinoom (PA);
D. Uveaal melanoom (UM).
In totaal zullen tot 120 geschikte en evalueerbare patiënten worden
ingeschreven. De futiliteit wordt voor elk cohort afzonderlijk gecontroleerd
met behulp van een Bayesiaans model dat de waarschijnlijkheid van succes na 30
patiënten voorspelt. De futiliteitsmonitoring begint nadat 12 patiënten
evalueerbare eindpuntgegevens hebben in een van de cohorten. Als de
voorspellende kans lager is dan 5%, kan de sponsor ervoor kiezen om een cohort
te beëindigen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dosisescalatieschema Om de MTD van BYON3521 te bepalen, wordt een adaptieve benadering gebruikt met behulp van een model voor continue herbeoordeling (N-CRM). De standaarddosisselectie in een N-CRM-model is gebaseerd op puntschattingen voor de waarschijnlijkheid van een DLT bij elke dosis. Doseringen worden onderzocht van 0,8 mg/kg tot 10,0 mg/kg. Er zal één patiënt worden ingeschreven in het eerste cohort, tenzij een geneesmiddelgerelateerde bijwerking van graad >= 2 wordt waargenomen, in welk geval er nog 2 patiënten worden ingeschreven (met uitzondering van infusiegerelateerde reactie gecontroleerd met passende ondersteunende maatregelen, zoals medicatie en/of verminderde infusiesnelheid en/of infusieonderbreking). Daaropvolgende cohorten zullen ten minste 3 patiënten inschrijven. Indien dit nodig wordt geacht, kunnen per cohort extra patiënten worden opgenomen om geïnformeerde doseringsbeslissingen te kunnen nemen. Beslissingen over dosisescalatie of -reductie worden bepaald na beoordeling van alle beschikbare veiligheids-, PK- en werkzaamheidsgegevens, en de dosisaanbevelingen worden voornamelijk geleid door de N-CRM. De belangrijkste beslissingen over dosisescalatie of -reductie en identificatie van de MTD worden genomen door de veiligheidscommissie en vinden plaats tijdens de dosisescalatie-teleconferenties, die zullen worden gehouden zodra alle patiënten in een bepaald dosiscohort de DLT-beoordeling hebben voltooid. De maximale escalatielimiet is afhankelijk van het dosisniveau: • Dosissterktes tot 3,2 mg/kg: 100%; • Dosissterktes boven 3,2 tot 4,8 mg/kg: 50%; • Dosissterktes boven 4,8 mg/kg: 33%.
Inschatting van belasting en risico
Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
- mogelijke bijwerkingen of nadelige effecten van BYON3521
- last hebben van de metingen tijdens het onderzoek (bvb: bloedafname)
- Meedoen aan het onderzoek kost extra tijd.
- Patient moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.
Als het onderzoeksmiddel effectief is, kan de patient voordeel hebben door
verbetering van zijn/haar gezondheidstoestand. Het is mogelijk dat hij/ze zelf
geen persoonlijk voordeel heeft van meedoen aan dit onderzoek. Zijn/Haar
aandoening kan hetzelfde blijven of verslechteren als gevolg van ineffectieve
behandeling of onderliggende ziekte, en kan zelfs dodelijk zijn. Maar met
deelname verschaft de patient nieuwe informatie die helpt meer inzicht te
krijgen in BYON3521 als behandeling voor kanker. Deze informatie kan
toekomstige kankerpatiënten helpen.
Publiek
Avenue du Bourget 50
Bruxelles 1130
BE
Wetenschappelijk
Avenue du Bourget 50
Bruxelles 1130
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
D4a Main inclusion crititeria
In Dutch
1Man of vrouw, leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekening van de eerste
geïnformeerde toestemming;
2Patiënt met histologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde
kanker die progressie heeft vertoond met standaardbehandeling of voor wie geen
standaardbehandeling bestaat:
*Deel 1 (dosisescalatie): solide tumoren van elke oorsprong;
*Deel 2 (uitbreiding): • Cohort A: Niet-squameuze, niet-kleincellige longkanker
(niet-squameus NSCLC) (zie uitsluiting 1.f);
• Cohort B: Specifieke vormen van gynaecologische kanker: eierstokkanker,
baarmoederkanker, baarmoederhalskanker;
• Cohort C: Pancreasadenocarcinoom (PA);
• •Cohort D: Uveaal melanoom (UM);
3Deel 1: Tumor c-MET-positieve membraankleuring door immunohistochemie (IHC)a
en/of MET-amplificatie door dubbele In Situ Hybridisatie (dISH)a en/of bekende
MET-mutatie (exclusief exon14m)b op het meest recent beschikbare/verkregen
tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald is;
a zoals bepaald door het centraal laboratorium, b in overeenstemming met de
sponsor
eel 2: Tumor c-MET-membraanexpressie door immunohistochemie (IHC(IHC-score >=
2+) zoals bepaald door het centraal laboratorium op het meest recent
beschikbare/verkregen tumormateriaal van een plaats die niet eerder bestraald
is;
4Aanwezigheid van een tumorlaesie die toegankelijk is voor biopsie en
bereidheid van de patiënt om een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan, tenzij er
voldoende biopsiemateriaal beschikbaar is dat niet meer dan 6 maanden
voorafgaand aan ondertekening van het hoofdtoestemmingsformulier verkregen is;
5Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van <= 1;
- 6 Voldoende orgaanfunctie, zoals aangetoond door de volgende
laboratoriumuitslagen:
Absolute neutrofielentelling >= 1,5 x 109/l;
- Plaatjestelling >= 100 x 109/l;
- Hemoglobine >= 9,0 g/dl of 5,6 mmol/l;
- Totale bilirubine <= 1,5x de bovengrens van het normale bereik (ULN);
- Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) <= 3,0 x
bovengrens van normaal (of <= 5,0 X ULN in aanwezigheid van uitzaaiingen in de
lever);
- Serumcreatinine <= 1,5 x ULN;
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)* >= 60 mL/min/1,73 m2;
*bij voorkeur berekend met de CKD-EPI-formule
7. Zeer effectieve anticonceptie moet worden gebruikt tijdens het onderzoek en
tot ten minste 8 maanden na de laatste IMP-behandeling voor vrouwen die zwanger
kunnen worden en tot ten minste 6 maanden na de laatste IMP-behandeling voor
mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden. Dit is
niet vereist in het geval dat de patiënt of de enige partner chirurgisch is
gesteriliseerd of in het geval dat de patiënt zich waarlijk onthoudt van
seksuele activiteit;
Aanvullend inclusiecriterium alleen voor deel 2
8. Ten minste één meetbare kankerlaesie zoals gedefinieerd door de Response
Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST versie 1.1);
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria
1Behandeld zijn met:
a. aDUBA-bevattende antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC*s) op enig moment;
b. bc-MET-gerichte cytotoxische middelen op enig moment, waaronder ADC met
cytotoxische lading;
c. cAndere antikankerbehandeling waaronder chemotherapie, immunotherapie,
c-MET-gericht middel of onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de
start van de IMP-behandeling of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd van
de behandeling, afhankelijk van wat korter is;
d. dRadiotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de
IMP-behandeling of binnen 1 week voor palliatieve zorg (mits de longen niet
zijn blootgesteld);
e. eHormoontherapie (met uitzondering van gonadotropine-afgevende
hormoonagonisten (GnRH) voor prostaatkanker of premenopauzale borstkanker)
binnen 1 week voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling;
f. Alleen cohort A (niet-squameus NSCLC): EGFR-remmers of op enig moment in
aanmerking komende voor EGFR-remmers;
De patiënt moet voldoende hersteld zijn van behandelingsgerelateerde
toxiciteiten tot CTCAE graad <= 1 of baseline, behalve toxiciteiten die naar het
oordeel van de onderzoeker niet als veiligheidsrisico voor de patiënt worden
beschouwd (bijv. alopecia of hyperpigmentatie van de huid);
2Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op een van de
hulpstoffen van de IMP-behandeling die leidde tot permanente stopzetting van de
behandeling;
3Bekende aanwezigheid van een tumor met MET exon14-mutatie (alleen Deel 1);
4Voorgeschiedenis of aanwezigheid van keratitis;
5Voorgeschiedenis of aanwezigheid van glomerulonefritis, acute tubulaire
necrose en/of interstitiële nefritis, of klinisch belangrijke bevindingen zoals
bepaald door urineonderzoek bij de screening, (zie afbeelding 1 in paragraaf
9.12);
6Voorgeschiedenis of aanwezigheid van idiopathische longfibrose, organiserende
pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), geneesmiddelgeïnduceerde of
idiopathische pneumonitis, of aanwijzingen voor actieve pneumonitis op CT-scan
van de borstkas bij screening;
7Voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het
onderzoeksmiddel) of aanwezigheid van klinisch belangrijke cardiovasculaire
ziekte zoals instabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct,
ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig
is;
8Ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch belangrijke
renale, cardiovasculaire, pulmonale, metabole ziekte, huidziekte, of
auto-immuunziekte waaronder het syndroom van Sjögren) bij de screening;
9Symptomatische hersenmetastasen, hersenmetastasen waarvoor steroïden nodig
zijn om symptomen te beheren, of behandeling voor hersenmetastasen binnen 8
weken voorafgaand aan de start van de IMP-behandeling;
10.Bekende actieve hepatitis B-, C- of E-infectie bij de screening (eerdere
infecties zijn niet uitgesloten);
11.Zware operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de
IMP-behandeling;
12.Zwangerschap of borstvoeding;
13.Andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van
de patiënt of het vermogen van de patiënt om te voldoen aan de
onderzoeksvereisten in gevaar kan brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-003846-19-NL |
| CCMO | NL79308.091.21 |