In het oog van ADHD. Onderzoek naar de relatie tussen ADHD, het verlate slaapfase syndroom en het functioneren van het oog.

Er zijn aanwijzingen dat het visuele systeem is aangedaan bij
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). Zo'n 70-80% van de kinderen
met ADHD hebben ophthalmologische afwijkingen zoals ver- of bijziendheid,
cilindrische afwijkingen, scheel zien, problemen met dieptewaarneming,
convergentie insufficiëntie en afwijkende optische schijf grootte [1, 2].
Volwassenen met ADHD hebben vaker problemen met het waarnemen van diepte en
blauw-spectrum licht, meer problemen bij visuele zoek taken en met perifere
visie [3]. Daarnaast kunnen visuele problemen bij ADHD verminderen bij gebruik
van ADHD medicatie [4]. De problemen in het visuele systeem bij ADHD zouden
gerelateerd kunnen zijn aan een verlaat circadiaan ritme, wat al in de
kindertijd zeer prevalent is bij ADHD [5], en bij 78% van de volwassenen met
ADHD voorkomt [6].

Het circadiane ritme wordt aangestuurd door de suprachiasmatic nuclei (SCN) in
het brein, welke hun input ontvangen van o.a. de intrinsically photosensitive
retinal ganglion cells (ipRGCs) in de retina. Het ipRGC systeem reageert op
licht intensiteit, vooral blauw-spectrum golflengtes, en moduleert o.a. de
pupilreflex en de melatonine (*slaap hormoon*) afgifte [7]. We hebben een
verhoogde prevalentie gevonden voor overgevoeligheid voor licht bij volwassenen
met ADHD bij vergelijking met controles [8]. Dit is een indicatie dat er een
afwijking is in het ipRGC systeem bij ADHD. Om de rol van de ipRGCs en het
visuele systeem te onderzoeken bij ADHD en gezonde controles, zullen we de
pupilreflex meten, standaard ophthalmologische tests doen, en objectieve oog
functie tests uitvoeren. We zullen nagaan wat de prevalentie is van de
verschillende typen visuele systeem afwijkingen en hun relatie tot het
circadiane ritme, ADHD symptomen en comorbide psychiatrische stoornissen. We
zullen effect evalueren van een eenmalige dosis en van een 3 weken durende
behandeling van de meest gebruikte interventies bij volwassenen met ADHD en een
verlate slaapfase op het functioneren van het visuele systeem. Resultaten
zullen inzicht geven in de relatie tussen ADHD, functioneren van het visuele
systeem en het circadiane ritme. Mogelijk dat dit onderzoek zal leiden tot de
ontwikkeling van een nieuwe objectieve test voor ADHD bij volwassenen.

REFERENTIES
1. Mezer E, Wygnanski-Jaffe T. Do children and adolescents with attention
deficit hyperactivity disorder have ocular abnormalities? European journal of
ophthalmology 2012:0.
2. Gronlund MA, Aring E, Landgren M, Hellstrom A. Visual function and ocular
features in children and adolescents with attention deficit hyperactivity
disorder, with and without treatment with stimulants. Eye 2007;21:494-502.
3. Kim S, Chen S, Tannock R. Visual function and color vision in adults with
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal of Optometry 2013.
4. Martin L, Aring E, Landgren M, Hellstrom A, Andersson Gronlund M. Visual
fields in children with attention-deficit / hyperactivity disorder before and
after treatment with stimulants. Acta Ophthalmol (Oxf) 2008;86:259-64.
5. Van der Heijden KB, Smits MG, Van Someren EJ, Gunning WB. Idiopathic chronic
sleep onset insomnia in attention-deficit/hyperactivity disorder: a circadian
rhythm sleep disorder. Chronobiol Int 2005;22:559-70.
6. Van Veen MM, Kooij JJ, Boonstra AM, Gordijn MC, Van Someren EJ. Delayed
circadian rhythm in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder and
chronic sleep-onset insomnia. Biol Psychiatry 2010;67:1091-6.
7. Schmidt TM, Kofuji P. Functional and morphological differences among
intrinsically photosensitive retinal ganglion cells. The Journal of
neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
2009;29:476-82.
8. Kooij JJ, Bijlenga D. High prevalence of photophobia in ADHD. Submitted.

Het doel van het onderzoek is om de relatie tussen afwijkingen in het visuele
systeem, ADHD en het circadiane ritme in kaart te brengen. We zullen daarnaast
effect evalueren van een eenmalige dosis en van een 3 weken durende behandeling
van de meest gebruikte interventies bij volwassenen met ADHD en een verlate
slaapfase op het functioneren van het visuele systeem. Deze interventies zijn
metylfenidaat en licht therapie. Indien we afwijkingen vinden van het visuele
systeem die specifiek zijn voor ADHD, zal dit mogelijk leiden tot de
ontwikkeling van een nieuwe objectieve test voor ADHD bij volwassenen.

De volgende doelstellingen en hypothesen zijn geformuleerd:
Doelstelling 1: Het vaststellen van de prevalentie en type afwijkingen in het
visuele systeem bij volwassenen met ADHD en gezonde controles.
Hypothese 1: Volwassenen met ADHD zullen een hogere prevalentie afwijkingen in
het visuele systeem hebben.

Doelstelling 2: Nagaan wat de relatie is tussen afwijkingen in het visuele
systeem, ADHD symptomen, executief functioneren, circadiane ritme, en comorbide
psychiatrische stoornissen.
Hypothese 2: De relaties tussen afwijkingen in het visuele systeem en ADHD zijn
gemedieerd door een verstoring in het circadiane ritme.

Doelstelling 3: Het evalueren van het effect van een eenmalige dosis
metylfenidaat en fel licht op het functioneren van het visuele systeem bij
volwassenen met ADHD.
Hypothese 3: Deze eenmalige doses zullen leiden tot een verandering in het
functioneren van het visuele systeem.

Doelstelling 4: Het evalueren van het effect 3 weken behandeling met
metylfenidaat en licht therapie op het functioneren van het visuele systeem bij
volwassenen met ADHD.
Hypothese 4: Een langere interventie periode zal resulteren in een groter
effect op het functioneren van het visuele systeem bij volwassenen met ADHD.

Het onderzoek bestaat uit 2 fasen: (1) het onderzoeken van het functioneren van
het oog bij ADHD en bij gematchte gezonde controles in een observationeel
case-control design, en (2) een experimenteel gerandomiseerd gecontroleerde
trial naar het effect van een eenmalige dosis en een 3 weken durende
behandeling van de meest gebruikte interventies bij volwassenen met ADHD op het
functioneren van het oog.

Fase 1: Onderzoeken van het functioneren van het oog bij ADHD en bij gezonde
controles in een observationeel case-control design
- Voldoen aan doelstelling 1: Het vaststellen van de prevalentie en type
afwijkingen in het visuele systeem bij volwassenen met ADHD en gezonde
controles.
- Voldoen aan doelstelling 2: Nagaan wat de relatie is tussen afwijkingen in
het visuele systeem, ADHD symptomen, circadiane ritme, en comorbide
psychiatrische stoornissen.

In Fase 1 zullen de prevalenties van oogafwijkingen en karaketistieken van het
visuele systeem worden onderzocht bij ADHD patienten (n=41) en gezonde
controles (n=41). We maken gebruik van een testbatterij welke zijn opgesomd in
paragraaf E4.

Fase 2: Experimenteel gerandomiseerd gecontroleerde trial naar het effect van
een eenmalige dosis en een 3 weken durende behandeling van de meest gebruikte
interventies bij volwassenen met ADHD op het functioneren van het oog .
- Voldoen aan doelstelling 3: Het evalueren van het effect van een eenmalige
dosis metylfenidaat en fel licht op het functioneren van het visuele systeem
bij volwassenen met ADHD.
- Voldoen aan doelstelling 4: Het evalueren van het effect 3 weken behandeling
met metylfenidaat en licht therapie op het functioneren van het visuele systeem
bij volwassenen met ADHD.

ADHD patienten die hebben deelgenomen aan Fase 1 zullen worden gerandomiseerd
voor een van de interventies of een placebo conditie (als controlegroep voor
Mph) of een wachtlijstgroep (als controle groep voor LT). Deelnemers die al
hebben deelgenomen aan Fase 1, met ernstige middelenmisbruik of een
contra-indicatie voor een van de interventies zullen worden uitgesloten van
deelname aan Fase 2. Elke van de twee groepen zal uit n=20 deelnemers bestaan.
Alle condities en medicatie inname schema's worden opgesteld volgens normale
routine.
Er zullen een placebo condities zijn als controlegroep voor Mph, en een
wachtlijst als controlegroep voor LT. In dit voorbeeld zullen de volgende
interventies worden onderzocht, N=40:

i. Methylfenidaat vs. placebo: Randomisatie is dubbelblind.
- 1A) Mph, 3 x 20 mg/dag om 8.00, 12.00 en 16.00 uur gedurende 3 weken, n=10
- 1B) Placebo, 3 x 20 mg/dag om 8.00, 12.00 en 16.00 uur gedurende 3 weken, n=10

ii. Licht Therapie vs. wachtlijst: Randomisatie is open omdat er geen goed
alternatief bestaat als controlegroep voor LT.
- 2A) LT, 30 min/dag in de ochtend gedurende 3 weken, n=10
- 2B) Wachtlijst edurende 3 weken, n=10

Na een eenmalige dosis zal de PIPR opnieuw worden afgenomen. Na de 3-weken
durende interventie periode van Fase 2 wordt de testbatterij opnieuw afgenomen
(zie paragraaf E4). De intra-individuele mate van verandering tussen Fase 1 en
2 zal worden bepaald en vergeleken tussen de Mph en placebo groep en tussen de
LT en wachtlijst groep.

In Fase 2 van het onderzoek: Een 3 weken durende behandeling met een van de volgende: - 3 x dagelijks 40 mg immediate release Methylfenidaat (Ritalin) om 8.00, 12.00 en 16.00 uur - eenmaal dagelijks 30 minuten licht therapie (10.000 lux op 20 cm van de ogen) in de ochtend tussen 7.00 en 10.00 uur 's ochtends

De tijd die nodig is om 1 persoon te testen wordt geschat op 2,5 uur, waarvan
1,5 uur voor de oogfunctie tests. Wanneer een persoon twee keer wordt getest is
de totale test duur ongeveer 5 uur. De oog functie metingen kunnen leiden tot
vermoeide ogen. De vragenlijsten zijn qua inhoud niet belastend en invullen
duurt ca. 1 uur. Het dragen van een actiwatch is minimaal belastend. In Fase 2
krijgt de deelnemer 3 weken behandeling met placebo, of metylfenidaat, of een
half uur licht therapie. Deze interventies zijn veel voorkomende interventies
bij volwassenen met ADHD.