fase1b-2 studie van Mitomycine-C / Capecitabine chemoradiotherapie gecombineerd met Ipilumimab en Nivolumab of Nivolumab monotherapie als blaas sparende curatieve behandeling voor spierinvasieve blaaskanker: de CRIMI studie.

Spierinvasief urotheelcelcarcinoom van de blaas is de meest voorkomende
maligniteit van de urinewegen, maar de behandelingsmethoden zijn in de
afgelopen 30 jaar nauwelijks geëvolueerd. De behandeling bestaat uit
neo-adjuvante chemotherapie gevolgd door resectie van de blaas. Onlangs heeft
curatieve orgaan sparende behandeling radicale resectie vervangen voor de
meeste kankers waarbij chirurgie resulteert in verminking of functioneel
verlies. Chemoradiatie (ChRT) heeft bijvoorbeeld radicale chirurgie in
borstkanker, hoofd- en halstumoren, anale kanaalkanker, baarmoederhalskanker en
longkanker grotendeels vervangen. Studies voor orgaanpreservatie met ChRT bij
rectale kanker en slokdarmkanker worden uitgevoerd. De blaas is een van de
laatste functionele organen waar bij invasieve kanker radicale chirurgie nog
steeds wordt bepleit als de behandeling van eerste keus, hoewel chirurgie
verminking en functioneel verlies tot gevolg heeft. Hoewel er geen
gerandomiseerde studies zijn waarin de blaassparende behandeling (BST) op basis
van ChRT wordt vergeleken met een radicale cystectomie, vertoont een groot
aantal vergelijkende onderzoeken vergelijkbare overlevings- en locoregionale
controlecijfers van beide modaliteiten, waarbij 75% van de patiënten een
functionele blaas na chemoradiatie behield.
Verschillende ontwikkelingen hebben geleid tot de verbeterde resultaten van
BST. Ten eerste heeft het combineren van gelijktijdige chemotherapie met
radiotherapie de locoregionale controle aanzienlijk verbeterd. Ten tweede
hebben verbeterde bestralingstechnieken geresulteerd in verminderde toxiciteit
en hebben die het mogelijk gemaakt om alsnog een cystectomie te doen in het
geval er een lokaal recidief optreedt. Ten derde is de belangrijkste oorzaak
van falen na cystectomie of BST nog steeds de aanwezigheid van een
niet-detecteerbare micrometastatische ziekte op het moment van behandeling, wat
enkele jaren later tot verre metastasen leidt. Op basis van deze feiten is het
de vraag of BST chirurgische resectie zou moeten vervangen als eerste
voorkeursbehandeling, waarbij de cystectomie een reddende optie blijft in geval
van een lokaal recidief.
Urotheliaalcelcarcinoom van de blaaskanker is een immunogene tumor.
Immuuntherapie met Bacillus Calmette-Guerin (BCG) bij patiënten met
oppervlakkig urotheelcarcinoom vermindert het risico op lokaal recidief met 60%
en kan leiden tot 5-jaarsoverlevingspercentages van 90% bij patiënten met
unifocale tumoren. Bij spierinvasief urotheelcarcinoom is de aanwezigheid van
CD8+ tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL's) gecorreleerd met een goede
prognose. In een recente studie hadden patiënten met gevorderde urotheelkanker
(pT2, pT3 of pT4) en hogere aantallen CD8-TIL's in de tumor een betere
ziektevrije overleving (P <0,001) en totale overleving (P = 0,018) dan
patiënten met vergelijkbare in stadium gehouden urotheelcarcinoom en minder
intratumorale CD8-TIL's. Actieve immunotherapeutische strategieën worden
onderzocht in uitgezaaide blaaskanker patienten en tonen aan dat immuun- en
antitumorreacties kunnen worden geïnduceerd.
Onlangs hebben verschillende preklinische studies aangetoond dat de combinatie
van RT en gerichte PD-1 / PD-L1-therapie cytotoxische T-cellen activeert,
myeloïde afgeleide suppressorcellen vermindert en een abscopale respons
induceert. Op basis van deze resultaten testen tal van lopende klinische trials
momenteel de combinatie van gerichte PD-1 / PD-L1-therapie en RT. Daarnaast
deze immunotherapie veelbelovende responscijfers opgeleverd bij patiënten met
gemetastaseerde blaaskanker. Op basis van al het bovenstaande, is onze
hypothese dat het gelijktijdig combineren van chemoradiatie en immunotherapie
de locoregionale controlepercentages van BST met ChRT verder kan verbeteren.

Bovendien zullen naar verwachting verscheidene grote fase-3-onderzoeken die
adjuvante anit PD-1 / PD-L1-therapie na cystectomie testen, in de komende 5-10
jaar rapporteren. Preklinische rapporten wijzen er echter op dat immunotherapie
in de adjuvante setting mogelijk suboptimaal is in vergelijking met de setting
waarbij de primaire tumor nog aanwezig is in het lichaam. Daarom kan
gelijktijdige immunochemo-straling ook leiden tot verbeterde overlevingscijfers
van blaaskanker bij verre metastasen in vergelijking met adjuvante
immunotherapie na resectie van de tumor. Het is niet ondenkbaar dat tegen de
tijd dat de bovengenoemde adjuvante studies rapporteren, BST de nieuwe
standaard voor de behandeling van blaaskanker is.
Op basis van al het bovenstaande is het fase-2-deel van deze studie bedoeld om
een voorlopige beoordeling te maken van de werkzaamheid van BST met *immuno-
chemoradiatie* in een fase-2-extensiecohort, voorafgegaan door een
dosis-escalatie in een fase 1b-deel. Om de toxiciteit te minimaliseren, zal de
radiosensitisatie worden gedaan met Mitomycine-C (MMC) en capecitabine (CAPE)
chemotherapie. Deze chemotherapie combineert werkzaamheid met een uitstekend
veiligheidsprofiel en maakt het mogelijk voor patiënten met een verminderde
nierfunctie om in aanmerking te komen voor ChRT.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509460-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

* In de fase Ib-studie: om de haalbaarheid en veiligheid te beoordelen van de
toevoeging van nivolumab en / of ipilimumab aan MMC / capecitabine
chemoradiatie van de blaas.
* In de fase II-studie: om de impact te beoordelen van de toevoeging van
nivolumab en / of ipilimumab aan MMC / capecitabine chemoradiatie van de blaas
op ziektevrije overleving (DFS) en ziektevrije overlevingspercentage
(DFS-snelheid).
* om de toxiciteit te beoordelen

Dit is een single center fase 1b / 2, open-label studie in twee fasen met MMC /
Capecitabine ChRT gecombineerd met nivolumab-monotherapie of nivolumab en
ipilimumab-combinatietherapie bij volwassenen (> 18 jaar) met
niet-gemetastaseerde spierinvasieve blaaskanker die in aanmerking komen voor
ChRT met curatieve intentie.
De studie zal patiënten includeren met niet-gemetastaseerde histologisch
bevestigde spierinvasieve blaaskanker, die ofwel hun blaasfunctie willen
behouden of niet in aanmerking komen voor cystectomie. Patiënten moeten worden
gestadieert met CT-beeldvorming van de thorax, de buik en het bekken. FDG PET /
CT kan worden gebruikt in plaats van CT. In geval van onzekerheid over
potentiële metastatische locaties kan aanvullende beeldvorming of biopten
worden uitgevoerd volgens lokale richtlijnen. In geval van stadiering met
FDG-PET / CT zijn maximaal 3 metastatische bekkenlymfeknopen toegestaan, op
voorwaarde dat verre metastasen afwezig zijn en de verdachte lymphklieren zich
onder de gemeenschappelijke iliacale slagaders bevinden en veilig in het
stralingsveld kunnen worden opgenomen. Patiënten moeten voldoende orgaanfunctie
en prestatiestatus WHO 0-1 hebben om ChRT te ontvangen. Patiënten die
neo-adjuvante chemotherapie hebben gekregen mogen niet deelnemen aan de studie.

In het fase-1b deel van het onderzoek zullen we maximaal 30 patiënten
includeren in 3 dosis escalatie cohorten, met een maximum van 10 patiënten per
behandelingsregime, om het optimale regime te bepalen op basis van het optreden
van dosisbeperkende toxiciteiten. In het fase-2 deel van de studie zullen we
nog eens 20 proefpersonen inschrijven op het regime waarvan is vastgesteld dat
ze optimaal zijn in het fase-1b-deel.

In het fase-1b deel van het onderzoek zullen we maximaal 30 patiënten worden geincludeerd met een maximum van 10 patiënten per behandelingsregime, om het optimale regime te bepalen op basis van het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten. • Regime A: immunotherapie (week (w) 1-w12) bestaat uit nivolumab 480mg (vaste dosis), op dag (d) 1, d29 en d57 (w1, w4, w8). • Regime B: immunotherapie (w1-w12) bestaat uit ipilimumab 1 mg / kg samen met Nivolumab 3 mg / kg op d1, d22, d43 en d64 (w1, w3, w6, w9) • Regime-C: immunotherapie (w1-w12) bestaat uit ipilimumab 3 mg / kg en nivolumab 1 mg / kg op d1, d22, d43 en d64 (w1, w3, w6, w9). Alle patiënten zullen worden behandeld met een stralingsdosis van 40 Gy in 20 fracties van 2 Gy voor de gehele blaas en de bekkenlymfeknopen, met een gelijktijdig geïntegreerde versterking van 15 Gy in 20 fracties van 0,75 Gy tot het primaire tumorgebied. Alle patiënten ontvangen MMC 12 mg / m2 IV op dag 1 van bestraling en capecitabine 750 mg / m2 op elke dag van bestralingstherapie als radiosensitizers. Deze standaard ChRT wordt gecombineerd met één van de drie immunotherapie-regimes van week 1 tot en met week 12. Alle patiënten ontvangen adjuvante immunotherapie van week 5-12. Voor alle patiënten is het optioneel om door te gaan met een aanvullende dosis nivolumab 480 mg vaste dosis elke 4 weken na de cystoscopie tot 1 jaar. In het fase-2 deel van de studie zullen we nog eens 20 proefpersonen inschrijven op het regime waarvan is vastgesteld dat ze optimaal zijn in het fase-1b-deel.

De extra risico's voor studiedeelnemers in vergelijking met de standaard
behandeling bestaan uit blootstelling aan nivolumab en ipililumab, resulterend
in auto-immune bijwerkingen. Deze bijwerkingen kunnen worden behandeld met een
korte kuur met hoge doses corticosteroïden. Het voordeel van de toevoeging van
nivolumab en ipilimumab is het potentieel van deze immunotherapeutica om in
combinatie met radiotherapie een systemische immune reactie te genereren, die
de micrometastaten op afstand kan zou kunnen eradiceren en daardoor de kans op
afstandsmetastasevorming zou kunnen verminderen.