Een fase 1/2, als eerste in mensen, dosisverhogingsstudie van MGD006, een CD123 x CD3 'Dual Affinity Re-Targeting' (DART) dubbel specifieke antilichaam gebaseerd molecuul, in patienten met terugkerende of hardnekkige acute myeloide leukemie of een tussen 2/hoog risico voor een myelodysplatisch syndroom

De Dual Affinity Re-Targeting (DART®)-technologie is een nieuw bispecifiek
antilichaamplatform dat is ontworpen om AML (of andere tumor) cellen uit te
roeien door een gelijktijdige bestrijding van een leukemie- of tumorspecifieke
celoppervlaktemarker (bijv., CD123) en het T-celreceptor (TCR)/CD3-complex op
T-cellen als effectorcellen. Celassociatieonderzoeken gaven aan dat de DART
eiwit-architectuur zeer geschikt is voor het handhaven van cel-cel contact, en
kennelijk bijdraagt tot het in hoge mate doden van doelwitcellen. CD19 x TCR en
CD19 x CD3 DART eiwit hebben het in vitro doden van B-cellymfocyten door
menselijke T-cellen of perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) (14)
aangetoond, dat het doden door een vergelijkbaar bispecifiek
antilichaamconstruct, BiTE, overtreft. De CD19 x TCR DART eiwit is ook gebruikt
in in vivo tumormodellen en heeft blokkering van B-cellymfoom aangetoond bij
NOD/SCID-muizen wanneer het gelijktijdig met humane PBMC's wordt toegediend.
flotetuzumab, ook bekend als S80880, is een nieuw CD123 x CD3 DART-eiwit dat
door MacroGenics, Inc. is ontwikkeld. flotetuzumab is ontworpen om zich op
CD123-positieve cellen te richten (waaronder AML-cellen), voor herkenning en
eliminatie door T-lymfocyten met expressie van CD3 als effectorcellen.
flotetuzumab toont krachtige activiteit om T-cel-killing in vitro om te leiden
naar cellijnen met expressie van CD123 en primaire AML-blasten. flotetuzumab
toont ook blokkering van de groei van leukemische cellijnen bij muizen en
depletie van de CD123-positieve pDC-cellen in toxicologie-onderzoek met
herhaling van doses. De gegevens uit de niet-klinische onderzoeken leveren een
sterke wetenschappelijke rationale dat een evaluatie van de veiligheid en
mogelijke activiteit van de CD123 x CD3 DART eiwit, flotetuzumab, bij patiënten
met AML bij wie niet wordt verwacht dat ze voordeel hebben van cytotoxische
chemotherapie (zoals hieronder aangegeven), gerechtvaardigd is.

Hoofddoel:
Om de antineoplastische activiteit van flotetuzumab te beoordelen bij patiënten
met PIF / ER AML, zoals bepaald door het percentage patiënten dat CR / CRh
bereikt

Secundaire doelstellingen:
Om responspercentage, responsduur, gebeurtenisvrije overleving, totale
overleving en transplantatiepercentage te beschrijven.

Dit is een open-label, fase 1/2 onderzoek met meerdere doses, met verhoging van
de dosis, met één enkele groep en in meerdere centra om een MTDS te bepalen;
voorlopige veiligheid te beschrijven en de farmacokinetiek, immunogeniciteit,
immunomodulaire activiteit en mogelijke antineoplastische activiteit van
flotetuzumab te bepalen bij patiënten met AML en MDS bij wie niet wordt
verwacht dat zij voordeel hebben bij cytotoxische chemotherapie.

Deze studie is opgezet in drie segmenten: het segment voor escalatie van de
dosis voor één patiënt (voltooid), gevolgd door het segment voor escalatie van
de dosis voor meerdere patiënten (voltooid) en het segment van het
MTDS-uitbreidingscohort (lopend). Er waren twee uitbreidingscohorten gepland,
één in AML en één in MDS. Met ingang van amendement 7 is de sponsor gestopt met
het inschrijven van patiënten met MDS voor dit onderzoek.

Zie J: aanvullende opmerkingen.

- Plaatsing van een centrale lijn (voor studie infusies en het afnemen van
bloed)
- Vitale functies:
-ECG:
- Lichamelijk onderzoek:
-Bloed afname
-Urine afname
- beenmergaspiraat of beenmergbiopsie
- Behandeling na cyclus 1 dag 8 kan poliklinisch plaatsvinden op basis van de
tolerantie van de patiënt voor de therapie. Tijdens cycli 2 kan het mogelijk
zijn dat de patient in het ziekenhuis moet blijven tijdens de eerst 24 tot 48
uur en voor alle additionele infusies afhankelijk van het doseringsschema.