Effect van oraal Eubacterium Hallii op postpandriaal glucose metabolisme in mannen met type 2 diabetes behandeld met metformine

Door recente ontwikkelingen is de kennis van het menselijk microbioom de
afgelopen jaren drastisch toegenomen. In de afgelopen jaren zijn verscheidene
associaties gevonden tussen verstoringen in microbioom samenstelling en de
pathofysiologie van metabole ziekten zoals obesitas en type 2 diabetes
mellitus. Uit eerder onderzoek waarbij dunne donor fecestransplantaties werden
uitgevoerd (Vrieze et al, gastroenterology 2012) is gebleken een toename van E
hallii in de dunne darm geassocieerd is met een verbeterde (perifere) insuline
gevoeligheid.
De voorliggende studie is gebaseerd op de data uit de DIME study, waarbij we
het gevolg van verschillende Eubacterium Hallii (E. Hallii) doses op
insulinegevoeligheid in 27 patiënten met metabool syndroom bekeken hebben. Deze
batch E. Hallii type stam L2-7 is HACCP geproduceerd in 2014 bij NIZO . We
vonden dat dagelijkse behandeling gedurende 4 weken veilig was en geen
bijwerkingen veroorzaakte. En hoewel er geen significant effect werd gezien op
groepsniveau qua gevoeligheid voor perifere (spier) insuline, toonde een
subgroep van patiënten bij met name hoogste E. Hallii 10E9/ml dosis wel een
respons (zoals gedefinieerd door een toename van de gevoeligheid voor insuline
Rd> 10%). Uit in vitro onderzoek is naar voren gekomen dat E hallii de
capaciteit heeft om korte keten vetzuur butyraat (waarvan gedacht wordt dat dit
het gunstige effect op glucose regulatie bewerkstelligt) te produceren uit
lactaat (dat verhoogd aanwezig is in de darm van patiënten met type 2 diabetes
op metformine behandeling). Daarom denken wij dat combinatie van metformine en
E hallii een gunstig effect zou kunnen hebben op de (postprandiale) glucose
waarden en dus een synergistisch gunstig effect op het glucose metabolisme van
deze DM2 patienten kan hebben.
In deze voorliggende studie willen we derhalve het synergistische effect van E.
Hallii toediening samen met metformine behandeling testen door DM2 patienten op
alleen stabiele onderhoudsdosering metformine hetzij twee weken te behandelen
met dagelijks 1 vial van 10e9/ml E hallii in glycerol 10ml dosis (n=12 DM2
patienten) dan wel met placebo glycerol 10ml (n=12 DM2 patienten). Door middel
van een continue glucose monitor (FreeStyleLibre) alsook een standaard
maaltijdtest voor (postprandiale) glucose response zal gekeken worden naar
verschillen aan het begin alsook eind van de 2 weken van de behandeling.

Het onderzoeken van het effect van een 14 daagse behandeling met dagelijks
orale Eubacterium hallii of placebo op postprandiale glucose waardes in relatie
tot korteketen vetzuurwaardes in de feces in mannen met type 2 diabetes
behandeld met stabiele dagelijkse dosis metformine.

gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerde studie uitgevoerd in 1
centrum

Deelnemers worden gerandomiseerd voor behandeling met orale 10ml E hallii oplossing (met een totale concentratie van 10^9 cellen/ml in 10% glycerol Vial D)dan wel voor placebo (10ml 10% glycerol, vial D)

De duur van deze studie is 4 weken in totaal en deelnemers zullen hiervoor het
AMC 4 keer bezoeken (namelijk screening, run-in, randomisatie en laatste
studiedag visite). Alle deelnemers wordt gevraagd om drie dagen per week een
dieetdagboek bij te houden en 3 maal gedurende 24 uur hun ontlasting en urine
te verzamelen. Verder zullen de studiedeelnemers tweemaal een maaltijdtest
ondergaan, waarbij er gedurende 4 uur bloed wordt afgenomen uit een geplaatst
infuus. Hiernaast zal er bij de run-in visite en na de randomisatie een
subcutane continue glucose monitor geplaatst worden welke gedurende 14 dagen
voor en na de behandeling de (postprandiale) glucose excursies meet. Voor deze
metingen is calibratie met vingerprik glucose bepalingen niet nodig. In totaal
zullen de studiedeelnemers 10 uur in het AMC zijn (screening visite, 2x een 4
uur durende maaltijdtest en instelling van CGM) en zullen we in totaal 240ml
bloed afnemen (op baseline, in week 2 en week 4).