Een multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van upadacitnib (ABT-494) te evalueren als inductie- en onderhoudstherapie in proefpersonen met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa.

Colitis ulcerosa is een chronische, terugkerende ontstekingsziekte van de dikke
darm, gekarakteriseerd door ontsteking en verzwering van voornamelijk de
mucosale en incidenteel de submucosale laag van de darm. Typische klinische
symptomen zijn bloedige diarree, aandrang tot ontlasting en tenesmus. De meest
ernstige manifestaties van colitis ulcerosa in de darm zijn toxisch megacolon
en perforatie. Patiënten met colitis ulcerosa hebben een verhoogd risico op
dikke darmkanker en dit risico neemt toe met de duur van de ziekte evenals het
gedeelte van de darm aangetast door de ziekte.

Het doel van medische behandeling van colitis ulcerosa is het onder controle
houden van de ontsteking en het verminderen van de symptomen. Beschikbare
farmaceutische therapieën zijn beperkt, verminderen het ontstekingsproces niet
altijd compleet, en kunnen aanzienlijke bijwerkingen hebben. Therapieën voor
mild tot gematigd actieve colitis ulcerosa zijn onder andere
5-aminosalicylzuur-derivaten en immuunsuppressoren. Corticosteroïden worden
gebruikt in patiënten met ernstigere symptomen, maar zijn niet bruikbaar voor
therapie op de langere termijn. De frequentie en ernst van de toxiciteit van
corticosteroïden zijn significant, en het betreft bijvoorbeeld infecties,
emotionele en psychiatrische verstoringen, huidaandoeningen, en osteoporose.
Patiënten met gemiddelde tot ernstige symptomen kunnen tot op zekere hoogte
baat hebben bij immunomodulatoire middelen, echter, de bruikbaarheid van deze
middelen is beperkt als inductietherapie omdat de effecten langzaam op gang
komen (3 tot 6 maanden) en als onderhoudstherapie vanwege bijwerkingen, zoals
onderdrukking van het beenmerg, infecties, hepatotoxiciteit, pancreatitis, en
kwaadaardigheden.

Ook biologische middelen die zich richten op specifieke immunologische
signaalroutes, zoals anti-tumor necrosis factor (TNF) middelen, zijn
geëvalueerd op basis van het therapeutisch effect in de behandeling van
patiënten met colitis ulcerosa. Anti-TNF therapieën zijn een effectieve
behandeling voor patiënten die steroïd-refractair of steroïd-afhankelijk zijn,
die inadequaat reageren op thiopurine, of die intolerant zijn voor deze
medicaties. Potentiële risico*s van anti-TNF therapieën zijn onder andere
reacties op de plaats van infusie of injectie, ernstige infecties, lymfomen,
hartfalen, Lupussyndroom, en demyelinisering. Ondanks de positieve resultaten
die zijn bereikt met de beschikbare biologische middelen, wordt in slechts
17%-45% van de patiënten die deze middelen ontvangt klinische remissie bereikt.
Om deze reden blijft er een duidelijke medische behoefte aan nieuwe
therapeutische opties voor de behandeling van colitis ulcerosa bij patiënten
met een inadequate respons op, of een intolerantie voor conventionele en
biologische therapieën.

Janus kinases of JAKs horen bij een familie van intracellulaire
tyrosinekinases, die in communicatieprocessen tussen cytokinereceptoren als
dimeren functioneren. JAKs spelen een essentiële rol in zowel het aangeboren
als het adaptieve immuunsysteem, waardoor ze een interessant doelwit zijn voor
de behandeling van inflammatoire ziekten Het richten op de Janus Activated
Kinase (JAK)-signaalroutes voor auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis
(RA), de ziekte van Crohn, en colitis ulcerosa, wordt ondersteund door de
betrokkenheid van verschillende pro-inflammatoire cytokines die signalen
transduceren via JAK signaalroutes in de pathogenese van deze
immuun-gerelateerde aandoeningen. Upadacitinib is een nieuwe selectieve
JAK1-remmer. JAK1-remming blokkeert de signalering van veel belangrijke
ontstekingsbevorderende cytokinen.

De doelstelling van Substudie 1 (fase 2B inductie) is om de doserespons,
werkzaamheid en veiligheid van upadacitinib te evalueren vergeleken met placebo
in het induceren van klinische remissie (volgens de Aangepaste Mayo score), in
patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa om inductiedosering
vast te stellen van upadacitinib voor verdere evaluatie in fase 3 studies.
Substudie 1 heeft den enrollment gesloten en alle deelnemers hebben de
inductiefase doorlopen.

De doelstelling van Substudie 2 (fase 3 inductie) is om de werkzaamheid en
veiligheid van upadacitinib 45 mg eenmaal daags (QD) te evalueren vergeleken
met placebo in het behalen van klinische remissie (volgens de Aangepaste Mayo
score) in patiënten met matig tot ernstig actieve UC.

De doelstelling van Substudie 3 (fase 3 onderhoud) is de werkzaamheid en
veiligheid van upadacitinib 15 mg en 30 mg QD vergeleken met placebo te
evalueren in het behalen van klinische remissie (volgens de Aangepaste Mayo
score) in patiënten met matig tot ernstig actieve UC die een respons toonden op
de inductie met upadacitinib in M14-234 substudie 1 of 2 of M14-675.

Dit is een fase 2b/3 multicenter, gerandomiseerd, dubbel-blind,
placebo-gecontroleerd onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en
farmacokinetiek van upadacitinib als inductie- en onderhoudstherapie te
evalueren in volwassen proefpersonen met matig tot ernstig actieve colitis
ulcerosa. Dit onderzoek bestaat uit 3 substudies: een fase 2b-
indcutieonderzoek met verschillende doseringen (substudie 1), een fase
3-inductieonderzoek om de juiste dosis te bevestigen (substudie 2), en een fase
3-onderhoudsonderzoek (substudie 3).

Alle proefpersonen ontvangen upadacitinib- of placebotabletten (oraal) eenmaal daags, tot het einde van het onderzoek of vroegtijdige beëindiging

Upadacitinib is een nieuwe JAK1-selectieve remmer met minimaal remmingseffect
op JAK2 en JAK3, waarmee mogelijk sommige zorgen met betrekking tot de
veiligheid van niet-selectieve JAK-remming waarvan gedacht wordt dat ze
gemedieerd worden door de remming van JAK2 en JAK3 signaal routes worden
geminimaliseerd. Upadacitinib is getest in twee studies met RA pati*nten.
Upadacitinib werd over het algemeen goed getolereerd en de typen bijwerkingen
en de frequentie van de bijwerkingen waren typisch voor pati*nten behandeld met
traditionele RA medicaties. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren:
hoofdpijn, bovenste luchtweginfectie, verkoudheid, rugpijn, diarree, en
hoesten. Dit voorgestelde onderzoek M14-234, fase 2b/3 dubbel-blind
gerandomiseerd gecontroleerde onderzoek in proefpersonen met UC met
verschillende doseringen upadacitinib is gebaseerd op de volgende
ondersteunende factoren: 1) aangetoond verbeterd potentieel van upadacitinib
versus tofacitinib in preklinische modellen van ontstekingen; 2) bevestigde
JAK1 selectiviteit van upadacitinib in zowel preklinische als klinische
setting; 3) acceptabele preklinische toxicologische bevindingen in chronische
toxiciteitsonderzoek in twee soorten; 4) acceptabele veiligheid en tolerantie
van upadacitinib in een enkele oplopende dosering en meerdere oplopende
doseringsonderzoeken in gezonde vrijwilligers; 5) bewijs van verbetering door
JAK inhibitor in ontstekingsziekten in de darmen en van klinische en
endoscopische waarden; en 6) bewijs van werkzaamheid en veiligheid in
verschillende ontstekingsziekten (reumatoide artritis). De mogelijke klinische
verbetering weegt op tegen de bovengenoemde risico*s en de beperkte additionele
onderzoeksactiviteiten verspreid over een periode van 77 weken
(ziekenhuisbezoeken, bloedafnames, vragenlijsten en een medicatiedagboek).
Bovendien worden proefpersonen nauwlettend gecontroleerd met betrekking tot
mogelijke bijwerkingen waarvan de relatie met het onderzoeksmiddel zal worden
beoordeeld door de onderzoeker en deze zullen worden gedocumenteerd en
geanalyseerd.