Een gerandomiseerde fase II studie naar de verdraagbaarheid en werkzaamheid van het toevoegen van midostaurin aan 10 dagen decitabine bij volwassen patiënten, niet fit voor intensieve chemotherapie, met onbehandelde acute myeloïde leukemie (AML) en hoog risico myelodysplastisch syndroom (MDS).
Een studie in het kader van een programma van gerandomiseerde fase II studies in UNFIT AML/high risk MDS patienten

Dit onderzoek heeft als doel het ontwikkelen van een effectieve behandeling
voor UNFIT (hematopoetische celtransplantatie co-morbiditeits index (HCT-CI) >=
3 oudere AML patienten, voor wie de huidige behandelingsstrategieën zeer
onbevredigend zijn.

Nieuwe behandelingsmodaliteiten worden geïntroduceerd en geëvalueerd in
multipele parallelle gerandomiseerde studies die binnen het kader van een
master protocol zullen worden uitgevoerd. Het schema van dit onderzoek bestaat
uit de op dit moment als één van de beste beschouwde behandeling voor UNFIT AML
patiënten (het 10 daagse decitabine schema). Na een maximum van drie 10 daagse
kuren, of minder indien een goede respons wordt bereikt, wordt de behandeling
voortgezet met 5 daagse decitabine kuren.
Deze behandeling wordt vergeleken met decitabine gecombineerd met een
onderzoeksmedicijn.

Het middel dat toegevoegd zal worden aan het 10-daagse decitabine schema is de
tyrosine kinase inhibitor midostaurin (onafhankelijk van FLT-3 mutatie)
De rationale voor midostaurin is:
1) Midostaurin heeft activiteit getoond in zowel FLT3 wild type als mutant AML
2) Midostaurin heeft activiteit getoond in combinatie met intensieve
chemotherapie in FLT-3 gemuteerde AML (ITD of TKD) ( gerandomiseerde fase III
RATIFY studie)
3) Midostaurin verhoogd de respons in combinatie met hypomethylatie middelen
(azacitidine and decitabine) vergeleken met de normale respons van deze
middelen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503829-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair
1. Het bepalen van het effect van midostaurin toegevoegd aan het 10 daagse
decitabine schema op de cumulatieve CR/CRi rate gedurend 3 kuren, in een
gerandomiseerde vergelijking

Secundair
1. Het bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van midostaurin toegevoegd
aan een 10-daagse decitabine behandeling voor AML ( frequentie, ernst van
toxiciteit en de duur van neutropenie en trombocytopenie ) met betrekking tot
de geselecteerde dosis van het onderzoek.
2.Het bepalen van het werkzaamheidsprofiel (respons rate (CRMRD-, CR, CRi,
MLFS, PR), event free survival (EFS) en overall survival ( OS) geassocieerd met
de twee therapieregimes.
3. Het meten van MRD door middel van immunofenotypering en PCR in relatie tot
klinische respons parameters.
4. Het identificeren van gen mutaties als potentiele biomarkers die
voorspellend zijn voor respons, EFS en OS, met behulp van exploratieve analyses
5. Het evalueren van de prognostische waarde van de baseline lichamelijke en
functionele conditie, gebruik makend van de uitgebreide geriatrische assessment
tools ( short physical performance battery (SPPB) en activities of daily living
(ADL)) op de behandelingsuitkomst

Dit is een prospectieve, open label, multicenter onderzoek dat wordt uitgevoerd
in het kader van een masterprotocol
met multipele parallelle gerandomiseerde fase II armen.

Het schema van dit onderzoek bestaat uit één arm met standaard behandeling
voor AML (het 10 daagse decitabine schema) vergeleken met verschillende armen
met experimentele behandelingen.

Patiënten in deze studie worden behandeld met een 10-daagse behandeling met decitabine met of zonder midostaurine. De aanvangsdosis van midostaurin is 50 mg tweemaal per dag (tweemaal daags). Tijdens de inloopfase van deel A zal het dosisniveau van midostaurine worden vastgesteld.

Het voordeel van dit onderzoek is dat oudere AML patiënten met co-morbiditeit:
1) geen intensieve toxische chemotherapie hoeven te ontvangen (waarvan is
aangetoond dat deze samengaat met
30% dag-28 mortaliteit);
2) behandeling krijgen (i.p.v beschouwd te worden als niet geschikt voor
behandeling)
Verder geeft de behandeling met alléén 10 dagen decitabine bijna vergelijkbare
CR rates als intensieve chemotherapie. Inderdaad, het 10 daagse decitabine
schema wordt momenteel vergeleken met intensieve chemotherapie in een
prospectieve gerandomiseerde fase 3-studie van EORTC / GIMEMA

De belasting en risico gerelateerd met deelname aan de studie:
1) Potentiële toxiciteit geassocieerd met het onderzoeksmiddel
2) Het afnemen van extra materiaal tijdens afname beenmergaspiraat ( enkele ml
beenmerg, geen extra puncties)
3) Tijdens de reguliere bloed afname, wordt er extra materiaal afgenomen ( geen
extra prik)
4) Geriatrische assessment wordt afgenomen voordat de behandeling begint.

Gezien het slechte resultaat van oudere AML-patiënten met co-morbiditeit
(mediaan OS van enkele maanden, geen OS van 5 jaar), lijken de risico's van
deelname acceptabel.