Primaire doelstelling (dubbelblind)Beoordeling van de werkzaamheid van Kamada-AAT voor inhalatie, toegediend in een dosis van 80 mg per dag versus (vs) placebo, waarbij de werkzaamheid wordt gemeten door de verandering in FEV1 postbronchodilatator…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtwegaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
DB period
Verandering in FEV1 (L) postbronchodilatator na 104 weken ten opzichte van
baseline.
OLE-periode
1. FEV1 (L) verandering na bronchusverwijder ten opzichte van DB-basislijn bij
OLE 104
weken (totaal 208 weken), en vanaf OLE-basislijn bij OLE 104 weken (totaal 104
weken open-label behandeling), gestratificeerd naar behandeling tijdens het
DB-gedeelte.
2. Wijziging van DB bij OLE 104 weken (totaal 208 weken behandeling),en vanaf
OLE-basislijn bij OLE 104 weken (totaal 104 weken), in CT
densitometrie 15e percentiel van de hele long longdichtheid (PD15) in
totaallongcapaciteit (TLC), gestratificeerd naar behandeling tijdens het
DB-gedeelte.
3. Verandering ten opzichte van de OLE-basislijn gedurende 104 weken open-label
behandeling in post-bronchodilatator-FEV1% van voorspeld, FEV1/FVC-%, evenals
in postbronchodilatatorvolumes (body plethysmografie) en diffusie (DLCO),
gestratificeerd naar behandeling tijdens het DB-gedeelte .
4. BODE-indexscore en 6MWT- en MMRC-dyspnoescore van OLE
baseline gedurende 104 weken open-label behandeling, gestratificeerd naar
behandeling tijdens het DB-gedeelte.
5. Score van levenskwaliteit zoals gemeten door de COPD-beoordelingstool (CAT)
en EQ-5D-5L vanaf de OLE-basislijn gedurende 104 weken open-labelbehandeling,
gestratificeerd naar behandeling tijdens het DB-gedeelte.
6. Desmosinespiegel in plasma vanaf de OLE-basislijn gedurende 104 weken
open-label behandeling, gestratificeerd naar behandeling tijdens het
DB-gedeelte.
Secundaire uitkomstmaten
DB period
1. Verandering in CT-densitometrie gehele long 15e percentiel long dichtheid
(PD15) bij totale longcapaciteit (TLC) na 104 weken behandeling ten opzichte
van baseline.
2. Verandering in bronchodilatator-spirometrie resultaten na 104 weken
behandeling ten opzichte van baseline.
a. FEV1 % van voorspelde waarde
b. FEV1/FVC %
3. Exacerbaties; jaarlijks aantal naar ernst en duur.
4. Verandering in 6-minuten-wandeltest (6MWT) na 104 weken behandeling ten
opzichte van baseline.
Achtergrond van het onderzoek
AATD is een erfelijke (genetische) aandoening die het vermogen van het lichaam
om het eiwit alpha1-antitrypsine (AAT) te produceren beïnvloedt. Bij gezonde
individuen wordt AAT op natuurlijke wijze door het lichaam geproduceerd
(voornamelijk door de levercellen) en wordt het naar de longen in het bloed
getransporteerd. Bij Alfa-1-deficiënte patiënten is de hoeveelheid AAT in het
bloed laag of is het eiwit niet actief. Bij sommige maar niet alle mensen met
AATD leidt dit tekort tot chronische obstructieve longziekte (COPD), een
verslechterende longaandoening.
Op dit moment is er nog geen behandeling voor AATD. Momenteel worden alleen
medicijnen gegeven om de symptomen te verminderen. In dit onderzoek zal het
onderzoeksmiddel Kamada-AAT voor inhalatie worden getest om te onderzoeken of
dit in de toekomst kan worden gebruikt om deze aandoening te behandelen.
Het onderzoeksmiddel, Kamada-AAT voor inhalatie of placebo, wordt eenmaal per
dag ingeademd.
Tot aan januari 2020 hebben meer dan 230 patiënten Kamada-AAT gekregen voor
inhalatie in de loop van een klinische studie.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling (dubbelblind)
Beoordeling van de werkzaamheid van Kamada-AAT voor inhalatie, toegediend in
een dosis van 80 mg per dag versus (vs) placebo, waarbij de werkzaamheid wordt
gemeten door de verandering in FEV1 postbronchodilatator na 104 weken ten
opzichte van de baseline.
OLE-doelstellingen
1. Om de veiligheid op lange termijn van Kamada-AAT voor inhalatie te
beoordelen gedurende een behandeling tot 208 weken.
2. Om de werkzaamheid van Kamada-AAT voor inhalatie op de lange termijn te
beoordelen, zoals gemeten met FEV1 na bronchodilatator gedurende maximaal 208
weken behandeling.
3. Om de werkzaamheid van Kamada-AAT voor inhalatie op de lange termijn te
beoordelen, zoals gemeten door CT-densitometrieverandering gedurende maximaal
208 weken behandeling.
Secundaire doelstelling
Beoordeling van de werkzaamheid van Kamada-AAT voor inhalatie, toegediend in
een dosis van 80 mg per dag versus (vs) placebo, gemeten door de verandering in
computertomografie (CT) densitometrie na 104 weken ten opzichte van de baseline.
Veiligheidsdoelstellingen
1. Beoordeling van de veiligheid van Kamada-AAT voor inhalatie, toegediend in
een dagelijkse dosis van 80 mg vs placebo.
2. Beoordeling van de immunogeniciteit van Kamada-AAT voor inhalatie en
karakterisering van het effect van antigeneesmiddelantilichamen (ADA) op
geneesmiddelgehaltes in plasma.
Doelstelling eerste (veiligheids)cohort
Beoordeling van de veiligheid van Kamada-AAT voor inhalatie, toegediend in een
dosis van 80 mg versus (vs) placebo, eenmaal daags, gedurende de eerste 24
weken van de behandeling.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief fase III, multicenter, placebo gecontroleerd,
dubbelblind onderzoek van 2 jaar om de werkzaamheid en veiligheid te bepalen
van *Kamada-AAT voor inhalatie* 80 mg per dag gedurende twee jaar bij volwassen
patiënten met aangeboren alfa-1-antitrypsinedeficiëntie met matige en ernstige
luchtstroombeperking (40% <= FEV1 <= 80% van voorspeld; FEV1/SVC <= 70%), gevolgd
door een open-label uitbreiding van 2 jaar en zonder voorgeschiedenis van twee
of meer matige of een of meer ernstige exacerbaties van COPD gedurende het
afgelopen jaar.
Patiënten nemen deel in het onderzoek in twee opeenvolgende cohorten, namelijk
het eerste (veiligheids-)cohort en het tweede cohort.
Eerste (veiligheids-) cohort: Ongeveer zestig (60) patiënten, gerandomiseerd
1:1 AAT: placebo vormen het eerste (veiligheids-) cohort.
Nadat alle eerste (veiligheids-) cohort-patiënten 24 weken behandeling hebben
afgerond, wordt de DSMB- veiligheidsbeoordeling uitgevoerd. De DSMB doet
vervolgens een aanbeveling aan de sponsor voor wat betreft voortzetting van het
onderzoek, gebaseerd op stopregels. De aanbeveling wordt door de sponsor bij de
FDA ingediend.
Een interimanalyse voor futiliteit wordt op hetzelfde moment als de
veiligheidsbeoordeling uitgevoerd en de DSMB kan adviseren het onderzoek te
stoppen om futiliteitsredenen. De regels voor aanbevelingen staan vermeld in de
DSMB charter en het statistisch analyseplan (SAP).
Tweede cohort: Er worden nog eens 160 patiënten (totale steekproefomvang van
220 voor de primaire analyse) 1:1 gerandomiseerd naar AAT 80 mg of placebo
eenmaal daags. Alle patiënten worden gedurende 104 weken beoordeeld op
werkzaamheid en veiligheid van AAT vs placebo. De veiligheid wordt tot 4 weken
na de laatste dosis gevolgd. Post-bronchodilitator spirometrie en anti-AAT
antilichaamstiters (ADA/nADA) worden gedurende 26 weken vanaf de laatste dosis
gevolgd.
Onderzoeksperioden
Alle onderzoekspatiënten doorlopen de volgende onderzoeksperioden:
Screening - Instemmende patiënten worden beoordeeld op geschiktheid en
ondergaan screeningprocedures. Geschikte patiënten gaan verder met de
aanloop-fase.
Aanloop-fase - Geschikte patiënten worden behandeld middels inhalatie van
gewone fysiologische zoutoplossing 5 mL eenmaal daags gedurende 4 weken en
noteren inhalatiegebruik en de dagelijkse symptomen in een e-dagboek. Aan het
einde van de aanloop-fase worden de patiënten die voldoen aan de
deelnamecriteria en die compliant waren met het inhalatiegebruik en het
invullen van het e-dagboek in de aanloop-fase, gerandomiseerd.
Behandeling - Patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar AAT of placebo. Alle
gerandomiseerde patiënten worden gedurende 104 weken behandeld middels een
dagelijkse inhalatie.
Open-label uitbreiding: Patiënten krijgen een aanbod om deel te nemen aan de
open-label uitbreidingsperiode, waarbij ze nog eens 104 weken (2 jaar) AAT voor
inhalatie ontvangen.
Follow-up - De veiligheid wordt gedurende 4 weken na de laatste dosis gevolgd.
Post-bronchodilator-spirometrie en anti-AAT antilichaamtiters (ADA/nADA) worden
gedurende 26 weken na de laatste dosis gevolgd. De follow-up vormt geen
onderdeel van de werkzaamheids-analyseperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Werkzaam product: alfa-1-proteïnaseremmer (alfa-1-antitrypsine) (humaan A1PI) Doseringsvorm: vernevelaaroplossing 2% AAT Doseringsfrequentie: eenmaal daags, bij voorkeur >s middags/>s avonds Wijze van toediening: inhalatie met behulp van de eFlow-vernevelaar Controle: placebo (fosfaatbufferoplossing met Tween) Doseringsvorm: vernevelaaroplossing Doseringsfrequentie: eenmaal daags, bij voorkeur >s middags/>s avonds Wijze van toediening: inhalatie met behulp van de eFlow-vernevelaar
Inschatting van belasting en risico
Het onderzoek zal naar verwachting ongeveer 134 weken duren (ongeveer 2 en een
half jaar) en bestaat uit een screeningbezoek, een inloopperiode van 4 weken,
een behandelingsperiode van 104 weken (2 jaar) en 26 weken follow-up . De
patiënt moet tijdens de studie minstens 14 keer naar het ziekenhuis komen. Een
bezoek duurt tussen 4 en 7 uur.
Raadpleeg bijlage C in de patiënteninformatie voor alle tests en procedures die
tijdens het onderzoek zullen worden uitgevoerd.
Tijdens het onderzoek kunnen patiënten onverwachte bijwerkingen, ongemakken en
risico's hebben van het onderzoeksmiddel en van de onderzoeksprocedures. Alle
deelnemers aan het onderzoek zullen zorgvuldig worden gecontroleerd op
eventuele bijwerkingen; er kunnen echter risico's zijn in dit onderzoek die
onbekend zijn en niet kunnen worden voorspeld. Het onderzoeksteam kan
medicijnen geven om bijwerkingen te helpen verminderen. Deze bijwerkingen
kunnen mild of ernstig zijn. In sommige gevallen kunnen deze bijwerkingen
langdurig of permanent zijn en zelfs levensbedreigend zijn.
Patiënten kunnen al dan niet direct medisch voordeel hebben van deelname aan
dit onderzoek. de AAT-symptomen kunnen op elk moment tijdens dit onderzoek
terugkeren of verergeren. Als het onderzoek succesvol is, kan inademing van AAT
een nieuwe behandelingsoptie worden, die minder ingrijpend is dan de huidige
IV-optie.
Publiek
Holtman St, Science Park 2
Rehovot 7670402
IL
Wetenschappelijk
Holtman St, Science Park 2
Rehovot 7670402
IL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Dubbelblinde periode
1. Diagnose van ernstige AAT-deficiëntie, d.w.z. patiënten met Pi(ZZ),
Pi(Z/Null), of Pi(Null/Null) genotypes, bevestigd door een genotypebloedtest
die vóór de screening is gedocumenteerd.
2. AAT-concentratie in serum <= 11 µM tijdens screening.
3. Longaandoening met klinisch bewijs van luchtstroombeperking
(postbronchodilatator FEV1/SVC <= 70%) tijdens screening.
4. 40% <= FEV1 <= 80% van de verwachte waarde voor postbronchodilatator tijdens
screening.
5. Patiënten die behandelingsnaïef zijn of zijn gestopt met een AAT-behandeling
gedurende minimaal 8 weken voorafgaand aan randomisering.
6. Leeftijd van 18 tot en met 65 jaar tijdens de screening.
7. In staat zijn de geïnformeerde toestemming te lezen en te ondertekenen, en
bereid zijn deel te nemen aan het onderzoek.
8. Mannen of niet-zwangere, geen borstvoeding gevende vrouwen waarvan de
zwangerschapstest tijdens screening negatief is, die anticonceptiemethoden
gebruiken die door de onderzoeker als betrouwbaar worden geacht,
postmenopauzale vrouwen of chirurgisch gesteriliseerd.
9. Onderzoek het medicatiegebruik gedurende minimaal 20 van de 28 inloopdagen,
zoals vastgelegd in de PARI Track-gegevens van de onderzoeksverneveling.
10. Aantoonbare vaardigheid om eDiary gedurende ten minste 20 van de eerste 28
inloopdagen in te vullen.
Open-Label-periode
1. Patiënten die 104 weken DB-onderzoeksbehandeling hebben voltooid en het
bezoek aan het einde van de behandeling hebben bijgewoond.
2. Patiënten die de DB-periode hebben voltooid en vervolgbezoeken hebben
bijgewoond, komen in aanmerking voor de OLE, op voorwaarde dat zij voldoen aan
alle andere OLE-geschiktheidscriteria.
3. Instemming met voortzetting van de studiedeelname in de OLE-fase.
4. Ga akkoord met het gebruik van anticonceptiemethoden die door de onderzoeker
betrouwbaar worden geacht gedurende nog eens 2 jaar, tenzij deze na de
menopauze of operatief zijn gesteriliseerd.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Dubbelblinde periode
1. Absolute immunoglobuline A (IgA) deficiëntie, gedefinieerd als serum
IgA-concentratie < 0,05 g/L tijdens de screening.
2. Voorgeschiedenis met levensbedreigende transfusiereactie(s), allergie,
anafylactische reactie of een systematische respons op humane plasmaproducten.
3. Twee of meer matige of een ernstige exacerbatie(s) in het jaar voorafgaande
aan het baselinebezoek.
4. Een matige exacerbatie in de 6 weken voorafgaand aan de baseline.
5. Gebruik van orale of parenterale glucocorticosteroïden in doses hoger dan
dagelijks 10 mg prednison of gelijkwaardige generieke middelen (substantie en
dosis).
6. Klinisch significante, tussentijds optredende ziekten (met uitzondering van
respiratoire of leveraandoeningen secundair aan AAT-deficiëntie), met inbegrip
van: cardiale, hepatische, nier, endocriene, neurologische, hematologische,
neoplastische, immunologische, skeletale of overige ziekten. Patiënten kunnen
worden geïncludeerd na overleg met de behandelend arts en de sponsor wanneer,
naar de mening van de onderzoeker, hun aandoening de veiligheid, de nakoming
van de onderzoeksafspraken of andere aspecten van het onderzoek niet verstoort.
7. Ziekenhuisopname, ongeacht de oorzaak, in de 6 weken voorafgaand aan
screening.
8. Voorgeschiedenis van long- of levertransplantatie.
9. Op de wachtlijst staan voor een thoracale of hepatische operatie.
10. Een longoperatie in de afgelopen twee jaar (met inbegrip van
bronchoscopische longvolumereductie).
11. Roken in het jaar voorafgaand aan screening.
12. Bewijs voor alcoholmisbruik of voorgeschiedenis van alcoholmisbruik, of
gebruik van illegale middelen en/of misbruik van wettelijk voorgeschreven
geneesmiddelen in de afgelopen 5 jaar voorafgaand aan screening.
13. Acute of chronische hepatitis (hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C), of
positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-serologie.
14. Tekenen van significante abnormaliteiten in serum-hematologie,
serum-chemie, inflammatoire/immunogene markers in serum en urineanalyse volgens
het oordeel van de onderzoeker, waarbij de potentiële effecten van de
AAT-deficiëntie in acht moeten worden genomen.
15. Tijdens de screening tekenen van significante abnormaliteiten in ECG
volgens het oordeel van de onderzoeker.
16. Bestaan van een psychiatrische/ mentale aandoening of andere medische
aandoening die het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te
geven of om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol nadelig kan
beïnvloeden. Wanneer, naar de mening van de onderzoeker, de conditie het
nakomen van de onderzoeksafspraken of andere aspecten van het onderzoek niet
verstoort, kan de patiënten na overleg met de behandelend arts en de sponsor
worden geïncludeerd.
17. Deelname aan een ander klinisch onderzoek naar een experimenteel
geneesmiddel of interventionele behandeling in de afgelopen 30 dagen en/of een
laatste dosis 5 halfwaardetijden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
18. Onvermogen om geplande klinische bezoeken af te leggen en/of zich te houden
aan het onderzoeksprotocol.
19. Elke andere factor die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zou
belemmeren om zich te houden aan de vereisten van het protocol.
Open-Label-periode
1. Eventuele bijwerkingen tijdens de DB-periode en/of medische aandoening die,
naar de mening van de onderzoeker, de patiënt zouden kunnen verhinderen veilig
deel te nemen aan de OLE-periode van het onderzoek, inclusief maar niet beperkt
tot:
A. Het optreden van een levensbedreigende allergie, anafylactische reactie of
systemische reactie op producten afgeleid van menselijk plasma.
B. Heeft een longtransplantatie ondergaan, is op de wachtlijst voor een
longtransplantatie geplaatst of heeft een longoperatie ondergaan. De
onderzoeker moet de sponsor raadplegen voordat een patiënt met een significante
aandoening wordt opgenomen, als de onderzoeker van mening is dat dit geen
onaanvaardbaar risico voor de patiënt met zich meebrengt.
2. Bewijs van alcoholmisbruik of geschiedenis van alcoholmisbruik of illegale
en/of wettelijk voorgeschreven drugs, binnen het DB-onderzoek of sinds het
DB-onderzoek.
3. Roken binnen het DB-onderzoek of sinds het DB-onderzoek.
4. Zwangerschap of borstvoeding.
5. Deelname aan een andere klinische proef sinds beëindiging van de deelname
aan de DB-periode.
6. Onvermogen om geplande kliniekbezoeken bij te wonen en/of om het
onderzoeksprotocol na te leven.
7. Elke andere factor die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ervan
zou weerhouden om aan de vereisten van het protocol te voldoen of die de
veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000602-30-NL |
| CCMO | NL69564.058.19 |