Primaire* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LNP3794 bij geselecteerde dosisniveausSecundaire* Het bepalen van de therapeutische relevante dosering(en) van LNP3794* Het beschrijven van het PK-profiel van LNP3794 na enkelvoudige…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Advanced or Metastatic Refractory Solid Tumors
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Aantal proefpersonen met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT*s) bij elk
dosisniveau tijdens de eerste cyclus (28 dagen)
Secundaire uitkomstmaten
* Aantal proefpersonen met DLT*s tijdens de gehele periode van de behandeling
* Aantal proefpersonen met graad * 3 behandelingsgerelateerde bijwerkingen
(AE*s)
* Aantal proefpersonen met bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling op elk
dosisniveau
* Plasmaconcentraties en PK-parameters van LNP3794: inclusief maar niet beperkt
tot maximale waargenomen concentratie (Cmax), tijd tot maximale concentratie
(tmax), gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd nul tot de tijd van de
laatste kwantificeerbare concentraties (AUC[0-laatste]), gebied onder de
concentratie-tijdcurve van tijd nul tot het einde van het doseringsinterval
(AUC[0-tau]), schijnbare klaring (CL/F), waargenomen concentratie voorafgaande
aan de volgende dosis (Cpre), indien te schatten
Andere:
* Het evalueren van de verandering ten opzichte van de baseline in pERK-niveaus
en relatie tussen LNP3794 blootstelling/dosis en pERK-remming. Aanvullende
farmacodynamische biomarkers kunnen pAkt-niveaus, Ki67, gesplitst caspase-3 en
DUSP6 expressieniveaus gekwantificeerd door IHC of op mRNA-niveau (DUSP6) zijn
* Het objectieve responspercentage (ORR) en het percentage ziektebestrijding
(DCR) zoals bepaald met behulp van evaluatiecriteria voor respons in vaste
tumoren (RECIST) versie 1.1.
Achtergrond van het onderzoek
De MEK-cascade is een intracellulaire signaleringsroute die betrokken is bij de
regulering van cellulaire proliferatie en de overleving van melanoomcellen en
bestaat uit de sequentie RAS, RAF, MEK en ERK. Deze sequentie verzendt
proliferatieve signalen die worden gegenereerd aan receptoren op het
celoppervlak en door cytoplasmatische signalering naar de kern.
Opregulering van de RAS / RAF / MEK / ERK-route is betrokken bij ongeveer 30%
van de menselijke kankers. De frequentie van RAS-mutatie is hoog bij
alvleesklierkanker (90%), papillaire schildklierkanker (60%), darmkanker (50%)
en niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (30%). Bovendien is de frequentie van
RAF-mutatie hoog bij melanoom (70%), papillaire schildklierkanker (50%) en
darmkanker (10%). Remming van RAS / RAF / MEK vertegenwoordigt dus een
veelbelovende strategie voor de ontdekking van een nieuwe generatie
behandelingen tegen kanker. De MEK-remming wordt geassocieerd met een verbeterd
responspercentage, progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS)
bij patiënten met BRAF- en NRAS-gemuteerd gemetastaseerd melanoom.
Selectieve MEK-remmers vertegenwoordigen een nieuwe therapeutische optie, met
het vermogen om groei te remmen en celdood te induceren in BRAF- en
NRAS-mutante melanoomcellijnen. LNP3794 wordt ontwikkeld als selectieve en
veilige remmer van MEK-kinase voor de gerichte therapie van kankers waarbij de
RAS / RAF / MEK / ERK-route is gedereguleerd. LNP3794 toonde een adequate
werkzaamheid aan bij xenotransplantaatmodellen bij muizen en een veelbelovend
niet-klinisch PK- en veiligheidsprofiel. In-vitro-onderzoek heeft gerichte
remming van de RAS / RAF / MEK / ERK-route aangetoond via remming van MEK1.
Doel van het onderzoek
Primaire
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van LNP3794 bij
geselecteerde dosisniveaus
Secundaire
* Het bepalen van de therapeutische relevante dosering(en) van LNP3794
* Het beschrijven van het PK-profiel van LNP3794 na enkelvoudige en meervoudige
orale toediening
Andere
* Het beoordelen van veranderingen in relevante PD-biomarkers in het
tumorweefsel
* Het beoordelen van de voorlopige evidentie van de antitumoractiviteit van
LNP3794 bij geselecteerde dosisniveaus
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I, open-label, multicenter dosisescalatieonderzoek van oraal
toegediende LNP3794 als monotherapie. Dit onderzoek beoordeelt de
veiligheid/verdraagbaarheid, PK en PD (in tumorweefsel verkregen van gekoppelde
tumorweefselbiopten voor en na behandeling, indien beschikbaar) bij
geselecteerde dosisniveaus.
Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met NRAS/KRAS gemuteerde, gevorderde of
gemetastaseerde refractaire vaste tumoren, in de leeftijd van 18 jaar en ouder
en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven worden in het
onderzoek ingeschreven.
Drie dosisniveaus, 4 mg, 6 mg, en 8 mg, eenmaal daags toegediend (QD), zijn
gepland voor beoordeling. Om een minimum van 3 beoordeelbare proefpersonen te
krijgen, worden ongeveer 5 proefpersonen ingeschreven in elk van deze cohorten.
Ongeveer 15 proefpersonen worden dus in dit onderzoek ingeschreven.
De eerste 6 proefpersonen worden opeenvolgend toegewezen aan het 4 mg en het 6
mg dosiscohort; 3 proefpersonen in elk dosiscohort.
Nadat de eerste 6 beoordeelbare proefpersonen (3 in het 4 mg en 3 in het 6 mg
cohort) hun eerste cyclus van 28 dagen hebben voltooid, wordt een Bayesiaans
model voor logistieke regressie (BLRM) met overdoseringscontroleanalyse
uitgevoerd en 5 proefpersonen (om 3 beoordeelbare proefpersonen te verkrijgen)
worden ingeschreven in het 8 mg dosiscohort en 2 extra proefpersonen worden
ingeschreven in zowel het 4 mg als het 6 mg dosiscohort voor in totaal 5
proefpersonen in het 4 mg en het 6 mg dosiscohort.
Op basis van de veiligheidsgegevens verkregen uit de eerste 6 proefpersonen (3
met een dosis van van 4 mg en 3 met een dosis van 6 mg) als het BLRM-model
aangeeft 8 mg niet veilig is, kan de Safety Monitoring Committee (SMC)
aanbevelen om het volgende cohort van 5 proefpersonen met een dosis van 7 mg in
plaats van 8 mg te openen.
Na het openen van het 8 mg dosiscohort kan, als het BLRM-model aangeeft dat
inschrijving niet veilig is, verdere inschrijving in het 8 mg cohort stoppen en
kan het 7 mg dosiscohort worden geopend volgens aanbeveling van de SMC.
Na elk optreden van DLT wordt de BLRM met overdoseringscontroleanalyse opnieuw
uitgevoerd en kan het cohort mogelijk worden gesloten als het te toxisch wordt
geacht. Gebaseerd op DLT-gegevens in elk cohort kunnen, als de SMC
cohortuitbreiding aanbeveelt, 3 aanvullende proefpersonen worden geregistreerd
in het uit te breiden dosiscohort (n=3+3) in plaats van de geplande 2
proefpersonen.
Indien een DLT optreedt in cyclus 1 in het 4 mg dosiscohort nadat het 6 mg
dosiscohort geopend is, wordt verdere rekrutering in het 6 mg dosiscohort
uitgesteld totdat het BLRM-model suggereert dat het veilig is om proefpersonen
te blijven behandelen met 6 mg.
De SMC zal de individuele en samengevoegde veiligheidsgegevens regelmatig
beoordelen om de algehele veiligheid van de behandelde proefpersonen en de
baten/risico-verhouding te bepalen. Op basis van de verzamelde gegevens zal de
SMC de resultaten van de BLRM beoordelen met overdoseringscontroleanalyse en
kan zij aanbevelen om een of meer respectievelijke cohorten te sluiten in geval
van onverwachte toxiciteit.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Drie toenemende dosisniveaus van LNP3794 zijn gepland; 4 mg, 6 mg, en 8 mg. De behandeling wordt dagelijks toegediend in een 28-daagse cyclus. Een extra dosiscohort (bijv. 7 mg) kan worden toegevoegd naar het oordeel van de SMC op basis van de beschikbare gegevens. Proefpersonen die klinisch voordeel ervan hebben, kunnen worden behandeld tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden, intrekking van de toestemming of beëindiging van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De langste behandelingsperiode duurt 2 jaar als deze veilig en doeltreffend wordt geacht.
Inschatting van belasting en risico
Voordelen
Er is een aanzienlijke, onvervulde medische behoefte aan de behandeling van
kanker bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren zoals
NSCLC met RAS / BRAF-mutaties. LNP3794 heeft veelbelovende resultaten laten
zien in zowel in vitro als in vivo veiligheidsstudies. LNP3794, getest in
verschillende in-vitro- en in-vivo-veiligheidsbeoordelingen, toonde voldoende
veiligheidsmarges bij niet-klinische soorten. Preklinische gegevens geven aan
dat LNP3794 een goed veiligheidsprofiel heeft laten zien in genotoxiciteit,
veiligheidsfarmacologie, toxiciteitsonderzoeken met enkelvoudige en herhaalde
doses bij zowel knaagdieren (ratten) als bij niet-knaagdieren (Beagle-honden).
LNP3794 heeft een goed aanvaardbaar veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel
laten zien tot aan het voorgestelde MTD / RP2D (8 mg) in het fase I-onderzoek
bij patiënten met gevorderde en gemetastaseerde solide tumoren zoals
colorectale kanker, NSCLC en melanoom met RAS / BRAF-mutaties. De beschikbare
gegevens in de studie wezen op een gunstig PK-profiel. Het voorlopige
werkzaamheidsprofiel van LNP3794 was ook veelbelovend (zie paragraaf 2.2.2 van
het protocol).
De bemoedigende veiligheid en verdraagbaarheid bij RAS-mutante NSCLC-patiënten
rechtvaardigen de verkenning van de veiligheid en voorlopige werkzaamheid van
NLP3794 bij patiënten met een negatieve / onbekende RAS-mutatie bij wie andere
behandelingen zijn mislukt. Bovendien wordt verwacht dat de individuele
proefpersoon baat zal hebben bij frequente medische onderzoeken, wat de
algehele gezondheid van de proefpersoon kan verbeteren.
De gegevens die zijn verkregen uit de huidige studie zullen de basis vormen
voor toekomstige ontwikkeling van LNP3794 bij (maar niet beperkt tot)
proefpersonen met NRAS / KRAS-gemuteerde geavanceerde of gemetastaseerde
vuurvaste solide tumoren.
Risico's en voorzorgsmaatregelen
Over alle doses omvatten vaak gemelde bijwerkingen met LNP3784 huid- en
onderhuidaandoeningen, gastro-intestinale aandoeningen en oogaandoeningen.
LNP3794 veroorzaakte geen grote veiligheidsproblemen die onverwacht of anders
waren dan die bij andere MEK-remmers en vertoonde ook een vergelijkbare
werkzaamheid. Om deze bijwerkingen te verzachten, zijn tijdens dit onderzoek
verschillende beoordelingen gepland, zoals meerdere laboratoriumtests
(hematologie, biochemie en urineonderzoek), elektrocardiogram (ECG),
lichamelijk onderzoek, oculaire beoordelingen en vitale functies bij
verschillende studiebezoeken die zullen bijdragen aan proefpersonen '
veiligheid. Onderwerpen zullen worden gecontroleerd op eventuele ongewenste
klinische gebeurtenissen volgens het protocol.
Elke significante afwijking die wordt waargenomen bij veiligheidsbeoordelingen
zal worden opgevolgd totdat de gebeurtenis is opgelost / gestabiliseerd of
totdat een plausibele verklaring beschikbaar is. Als voldoende
voorzorgsmaatregelen worden genomen, is het onwaarschijnlijk dat toediening van
LNP3794 een significant risico voor proefpersonen oplevert.
Gezien de bovengenoemde overwegingen ondersteunt de risico-batenanalyse de
klinische ontwikkeling van LNP3794 bij patiënten met NRAS / KRAS-gemuteerde
gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren. De huidige studie is gepland om
de veiligheid / verdraagbaarheid, farmacokinetiek en PD (in tumorweefsels) van
de oraal toegediende LNP3794 te onderzoeken als monotherapie bij geselecteerde
dosisniveaus in een dergelijke patiëntenpopulatie.
Als onderdeel van de studie zullen gepaarde baseline / on-treatment
tumorweefselbiopten worden verzameld. Aangezien er echter een extra risico is
op pijn, zwelling en bloeding voor die proefpersonen die tumorweefselbiopten
zullen ondergaan, zal dit optioneel zijn op basis van het advies van de
onderzoeker en geïnformeerde toestemming van de proefpersoon. Als de
biopsieprocedure naar het oordeel van de onderzoeker een aanzienlijk risico zou
vormen, kunnen proefpersonen worden vrijgesteld van de tumorweefselbiopsieën.
De algehele baten / risicobeoordeling wordt aanvaardbaar geacht en
rechtvaardigt de voorgestelde studie bij de geplande populatie.
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen, risico's
en veiligheidsprofiel van LNP3794 is te vinden in de respectievelijke IB en
eventuele updates hiervan.
Publiek
Lupin Research Park, Nande Village, Mulshi Taluka Survey no. 46A/47A
District Pune 412115
IN
Wetenschappelijk
Lupin Research Park, Nande Village, Mulshi Taluka Survey no. 46A/47A
District Pune 412115
IN
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpresonen komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als
alle volgende criteria van toepassing zijn:
Leeftijd
1. De proefpersoon moet ten minste 18 jaar oud zijn op het moment van
ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
Type patiëntkenmerken en ziektekenmerken
2. Pathologisch gedocumenteerde, lokaal geavanceerde of uitgezaaide solide
maligniteit met NRAS- of KRAS-mutatie
3. Ten minste één doelwitlaesie die kan worden gemeten per RECIST-versie 1.1
(bijlage 7). Bij patiënten die slechts één doelwitlaesie hebben en een biopsie
van de laesie vereist is, moet de basisbeeldvorming ten vroegste twee weken na
de biopsie worden uitgevoerd. Biopsie kan worden uitgevoerd op een andere
laesie dan de doellaesie
4. proefpersonen moeten een prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) hebben van 0 of 1 (aanhangsel 8)
5. De proefpersoon moet klinische laboratoriumwaarden hebben die aan de
volgende criteria voldoen:
* Absoluut aantal neutrofielen *1,5 × 109 / L
* Bloedplaatjes * 100 × 109 / L
* Hemoglobine *9 g / dL
* Creatinefosfokinase <2,5 × bovengrens van normaal (ULN)
* Lever functie:
o Totaal bilirubine *1,5 **× ULN of *4 × ULN voor personen van wie bekend is
dat ze het Gilbert-syndroom hebben
o Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase *3 × ULN zonder
levermetastasen of *5 × ULN als de proefpersoon gedocumenteerde levermetastasen
heeft
* Internationaal genormaliseerde ratio <1,3 als de patiënt geen anticoagulantia
gebruikt of <3 als de patiënt anticoagulantia gebruikt
* Creatinine * 1,5 × ULN. Als creatinine *1,5 **× ULN is, komt de proefpersoon
in aanmerking als gelijktijdige creatinineklaring *50 ml / min (gemeten of
berekend met de formule voor chronische nierziekte epidemiologie)
6. Gedocumenteerde ziekteprogressie ondanks geschikte eerdere
standaardtherapieën of voor wie er geen standaardtherapie bestaat voor hun
tumortype en ziektestadium
7. Proefpersonen moeten een levensverwachting hebben van *12 weken, volgens de
onderzoeker
8. Proefpersonen moeten in staat zijn oraal toegediende medicatie door te
slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante GI-afwijkingen
hebben die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote
resectie van de maag of darmen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen worden uitgesloten van de studie als een van de volgende criteria
van toepassing is:
Ziekte
1. Proefpersonen met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel
(CZS).
Opmerking: proefpersonen met behandelde CZS-metastasen kunnen aan dit onderzoek
deelnemen als de proefpersoon radiotherapie of chirurgie voor CZS-metastasen> 2
weken voor aanvang van de studie heeft voltooid en als de proefpersoon
neurologisch stabiel is (geen nieuwe neurologische gebreken van hersenmetastase
bij screening klinisch onderzoek, en geen nieuwe bevindingen over
CNS-beeldvorming). Als een proefpersoon steroïden nodig heeft voor de
behandeling van CZS-metastasen, moeten ze minimaal 2 weken een stabiele dosis
hebben gehad voordat ze ICF ondertekenden. Regelmatig gebruik van steroïden van
meer dan 10 mg prednison per dag of equivalent is niet toegestaan tijdens
behandeling met LNP3794.
Opmerking: proefpersonen zonder klinische tekenen of symptomen van
hersenbetrokkenheid hoeven geen computertomografie (CT) / magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) -scan van de hersenen te hebben.
Medische toestand
2. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit,
met uitzondering van lokaal uitgesneden niet-melanoom huidkanker en carcinoom
in situ van de baarmoederhals. Een proefpersoon die gedurende 3 jaar of langer
geen bewijs van ziekte van een andere primaire kanker heeft gehad, mag aan de
studie deelnemen.
3. Personen met een bekende actieve hepatitis B-infectie (gedefinieerd als
aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen en / of hepatitis B-DNA) en
actieve hepatitis C-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van hepatitis
C-RNA).
4. Bekende reeds bestaande interstitiële longziekte
5. Personen met een bekende diagnose van infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv).
6. Personen met een voorgeschiedenis of huidig **bewijs / risico op occlusie
van de retinale ader (RVO) of centrale sereuze retinopathie; predisponerende
factoren van RVO of centrale sereuze retinopathie zijn bijvoorbeeld
ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van
hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen.
7. Proefpersonen met zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een
risicofactor voor RVO of centrale sereuze retinopathie zoals beoordeeld door
oogheelkundig onderzoek, zoals:
* Bewijs van nieuwe cupping voor optische schijven
* Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten
* Intraoculaire druk> 21 mmHg
8. Proefpersonen die ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoeningen of
andere aandoeningen hebben die, naar de mening van de onderzoeker, sponsor of
contractonderzoeksorganisatie, de deelname van de proefpersoon aan het
onderzoek kunnen beïnvloeden, zoals:
* Geglyceerd hemoglobine bij baseline (HbA1c)> 7%
* Ongecontroleerde diabetes mellitus
* Niet-maligne medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de
controle in gevaar kan worden gebracht door de behandeling met deze
onderzoeksbehandeling
* Leverziekte zoals cirrose, gedecompenseerde leverziekte
* Levensbedreigende auto-immuun- en ischemische aandoeningen
9. Onderwerpen met een comorbide medische aandoening die, naar de mening van de
onderzoeker of sponsor, het risico op toxiciteit kan verhogen.
10. Leptomeningeale carcinomatose.
Orgaanfunctie en laboratoriumwaarden
11. Personen met een verminderde hartfunctie of klinisch significante
hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:
* Baseline QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met Fridericia's formule
(QTcF)> 470 msec of aangeboren lang QT-syndroom
* Gelijktijdige ziekten die het QT-interval kunnen verlengen zoals beoordeeld
door de onderzoeker, zoals autonome neuropathie (veroorzaakt door alcohol,
elektrolytstoornissen, diabetes of de ziekte van Parkinson), HIV, cirrose,
ongecontroleerde hypothyreoïdie of hartfalen
* Gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen
* Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde ventriculaire
aritmieën
* Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50% beoordeeld met echocardiogram
* Een van de volgende zaken binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmedicatie: myocardinfarct, ernstig / onstabiele angina pectoris,
bypasstransplantaat van de kransslagader, congestief hartfalen,
cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval
* Klinisch significante bradycardie in rust (<50 slagen per minuut)
* Compleet linker bundeltakblok
* Rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (bifasciculair blok)
* Proefpersonen die hypokaliëmie of hypomagnesiëmie hebben voordat ze aan de
studie beginnen, tenzij ze voldoende worden aangevuld
* Andere klinisch significante hartaandoeningen zoals congestief hartfalen
waarvoor behandeling vereist is of ongecontroleerde hypertensie (zie
richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie - International Society of
Hypertension [WHO-ISH]).
Voorafgaande behandeling
12. Chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie, radiotherapie of
middelen voor onderzoek binnen 5 halfwaardetijden of binnen 4 weken
(afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan toediening van de eerste
dosis onderzoeksbehandeling op dag 1.
13. Proefpersonen die, volgens de onderzoeker, niet hersteld zijn van de
bijwerkingen van eerdere chemotherapie, biologische therapie, immunotherapie,
radiotherapie of onderzoeksmiddelen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmedicatie.
14. Grote operatie / chirurgische therapie voor elke oorzaak binnen 4 weken na
screening.
15. Proefpersonen met geplande operaties of die, volgens de onderzoeker,
waarschijnlijk een operatie nodig hebben.
16. Eerdere behandeling met op RAS of MEK gerichte middelen.
Andere
17. Familieleden van sitepersoneel of de sponsor.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-000643-32-NL |
| CCMO | NL74033.029.20 |