Isolatie en immuunprofilering van humane B lymfocyten voor de ontwikkeling van diagnostische en therapeutische antistoffen tegen kanker

Baarmoederkanker is de meest voorkomende gynaecologische maligniteit in de
westerse wereld. De standaard behandeling voor een nieuwe vastgesteld primaire
baarmoederkanker is chirurgie, veelal in combinatie met radio (chemo)therapie.
Ondanks deze behandeling is er regelmatig sprake van een recidief.
Ongeveer 30% van alle baarmoederkankers worden gekarakteriseerd door een hoog
aantal mutaties die het gevolg zijn van microsatelliet instabiliteit (MSI-H),
een deficiënt mismatch repair systeem (dMMR) of door mutaties in het
exonuclease domein van de DNA polymerase epsilon (POLE-EDM).

MSI-H/dMMR en POLE-EDM komen respectievelijk bij 20% en 12% van alle
baarmoederkankers voor. Deze tumoren worden in gekarakteriseerd door een hoog
aantal mutatie-geassocieerde neo-antigenen (MANAs) en zijn daarom de
belangrijkste doelwitten voor immunotherapie.
Evaluatie van MANA-specifieke immuun reacties tijdens klinische immunotherapie
heeft zich tot op heden voornamelijk op CD8 T cel reacties, en in mindere mate
op CD4 T cel reacties. Recent onderzoek heeft echter ook een belangrijke rol
voor B-lymfocyten tijdens immunotherapie geïdentificeerd. Met name in tumoren,
gekenmerkt door veel MANAs, worden uitgebreide B-celinfiltraties en zogenaamde
tertiaire lymfoïde structuren (TLS's) gezien (de novo lymfoïde weefsel
geassocieerd met een gunstige prognose en reacties op immuun
checkpoint-remmers).
De migratie van circulerende B-cellen naar perifere organen is ook in verband
gebracht met mogelijke immunotherapie-gerelateerde auto-immuun gerelateerde
bijwerkingen.

Op basis van ons eerdere werk denken wij dat MANA-specifieke T cellen B cellen
rekruteren naar tumoren door de afgifte van het chemokine CXCL13. Infiltrerende
B-cellen kunnen vervolgens bijdragen aan de antitumorreacties via verschillende
mechanismen, met name door de vorming van TLS's, productie van
anti-tumorantistoffen en als krachtige antigeen presenterende cellen (APC's).
Met dit onderzoek willen we deze veronderstelling nader onderzoeken door de
novo B-cel-antilichaamresponsen tegen endometriumkanker te analyseren.

De studie richt zich op het onderzoeken van de rol van het afweersysteem in het
ontstaan van en de immuunreactie tegen kanker. Wij zijn geïnteresseerd in de
vorming van antistoffen tegen kanker bij patiënten waarvan vermoed wordt dat ze
een afweerreactie tegen hun kanker hebben opgewekt. Het uiteindelijke doel van
het onderzoek is om deze specifieke tumor bindende antistoffen te kunnen
gebruiken voor diagnostische en therapeutische interventies.

Voor het onderzoek zijn er 10 buizen (in totaal 100 ml) bloed nodig, die via
een normale bloedafname worden afgenomen. De bloedafname is slechts éénmalig,
en zal indien mogelijk gepland worden in combinatie met een reguliere poli
afspraak of vooraf aan de operatie, tegelijkertijd met de standaardbloedafname.
Naast bloed zal er tevens een stukje tumorweefsel, verkregen tijdens de
operatie (standaardprocedure), verzameld worden voor analyse. Het tumorweefsel
wordt volgens standaardprocedure genetisch onderzocht opmismatch repair
defecten of p53 abnormaliteiten. Het tumorweefsel zal voor dit onderzoek ook
worden onderzocht op een polymerase epsilon (POLE-EDM) mutatie, RNA expressie
en de aanwezigheid van immuuncellen. Hier zijn geen bekende gevolgen aan
verbonden.

Deelnemers zullen worden gevraagd om één bloedmonster te doneren tijdens hun
normale diagnostische en therapeutische work-up. Sommige patiënten zullen
worden benaderd voor een tweede bloedafname. Het eerste bloedmonster (100
ml)wordt verkregen voorafgaand aan de standaard chirurgische behandeling.
Indien er interessante bevindingen worden gedaan kunnen patiënten worden
benaderd voor een tweede bloedmonster om deze bevindingen te valideren.

Het risico op deelname wordt als verwaarloosbaar beschouwd omdat een gewone
venapunctie zal worden uitgevoerd. Patiënten zullen niet profiteren van
deelname aan het onderzoek.Dit is een pilot studie, indien er potentiele
diagnostische of therapeutische interventies worden gevonden, kan dit
geëxploreerd worden in een grootschalig onderzoeksproject om bij te dragen aan
de ontwikkeling van immunotherapie voor baarmoederkanker