Prospectieve studie naar de prevalentie van en risicofactoren voor gehoorschade bij kinderen tijdens hun behandeling voor kanker.

Jaarlijks worden in Nederland circa 600 kinderen gediagnosticeerd met kanker.
Door verbeterde stratificatie en behandeling overleeft ongeveer 75-80% van deze
kinderen. Een van de directe en late effecten van de behandeling van
kinderkanker is ototoxiciteit (gehoorverlies, vertigo en tinnitus). Platinum
bevattende chemotherapie, neurologische chirurgie, keel-neus-oor chirurgie
en/of bestraling van het hoofd-/kno gebied zijn bekende risicofactoren voor het
ontstaan van ototoxiciteit. Uit recent gepubliceerd onderzoek blijkt dat 17%
van de kankerpatiënten en overlevenden last heeft van oorsuizen en dat tot 80%
van de met cisplatin behandelde patiënten last heeft van irreversibel
gehoorverlies. Echter nationale cohort studies ontbreken en het is op dit
moment onduidelijk wat de echte prevalentie van ototoxiciteit is, wat de rol
van comedicatie is en in welke mate ototoxiciteit voorkomt bij kinderen die
niet behandeld worden met cisplatin maar wel dergelijke comedicatie
voorgeschreven krijgen. Antibiotica en diuretica worden binnen oncologische
behandelprotocollen frequent voorgeschreven.
Het vaststellen van de prevalentie, en het vinden van risicofactoren voor
ototoxiciteit, zal inzicht geven in welke kinderen gescreend dienen te worden
in de toekomst, en welke maatregelen genomen kunnen worden om deze ernstige
toxiciteit te voorkomen.

Primaire doel:
-Het vaststellen van de prevalentie van gehoorverlies, dat ontstaat tijdens
kinderkankerbehandeling, in een nationaal prospectief cohort van 600 kinderen
met een solide tumor of tumor van het centrale zenuwstelsel.

Secundaire doelen:
-Het bestuderen van de mogelijkheid om standaard audiologisch onderzoeken (voor
gehoorverlies, tinnitus en vertigo) bij alle kinderen met een hersentumor of
solide tumor, die behandeld worden met platinol, hersen-/kno bestraling en/of
hersen/kno chirurgie, af te nemen zowel voor als na kankerbehandeling (stratum
1).
-Inzicht verkrijgen in de relatieve bijdrage van kankerbehandeling componenten,
klinische karakteristieken en supportive care behandeling bij het ontstaan van
gehoorverlies bij kinderen met een hersentumor of solide tumor behandeld met
platinol, hersen-/kno-bestraling en/of hersen-/kno chirurgie, door middel van
het uitvoeren van gestandaardiseerde audiologische onderzoeken voor en na
kankerbehandeling (stratum 1).
-Inzicht verkrijgen in de relatieve bijdrage van supportive care co-medicatie
(aminoglycosides, lisdiuretica, vancomycine) bij het ontstaan van gehoorverlies
bij kinderen met een hersentumor of solide tumor die geen behandeling met
platinol, hersen-/kno bestraling en/of hersen-/kno chirurgie krijgen, door
middel van het uitvoeren van gestandaardiseerde audiologische onderzoeken voor
en na kankerbehandeling (stratum 2).
-Bepalen wat de invloed is van platinol dosering, platinol spiegels,
bestralingsdosis en dosering van comedicatie op het ontstaan van ototoxiciteit
tijdens kankerbehandeling (stratum 1).
- Inzicht verkrijgen in de frequentie en karakteristieken van patiënten met
afwijkingen bij audiologisch onderzoek (gehoorverlies, tinnitus en vertigo)
die zijn ontstaan tijdens hersentumor-/ solide tumorbehandeling (stratum 1 en
2).
-Het creëren van een database (register) met uitkomsten van audiologische
evaluaties en potentiële determinanten voor ototoxiciteit tijdens
kankerbehandeling ( stratum 1 en 2). Deze database kan gebruikt worden voor
toekomstig onderzoek.

Alle nieuw gediagnosticeerde kinderen met een solide tumor of tumor van het
centraal zenuwstelsel zullen worden geïdentificeerd door een research
verpleegkundige/ arts-onderzoeker. Alle patiënten wordt een standaard
audiologische onderzoek aangeboden zoals gedefinieerd in het protocol (stratum
1en 2)

Screening voor tinnitus en vertigo:
Screening voor tinnitus en vertigo zal als standaard onderdeel van de
audiologische evaluatie plaatsvinden, zowel voor als na de behandeling van
kinderkanker middels ja/nee vragen tijdens het gehooronderzoek. Dit staat
beschreven in het studieprotocol op pagina 25-26.

Bepalen van platinumspiegels:
Voor inclusie van cisplatin en carboplatin spiegels van patiënten geïncludeerd
in stratum 1, zal samengewerkt worden met onderzoekers van de PINOCCHIO studie
(coördinerend onderzoekers: Prof dr. C.M. Zwaan, Prof. dr. A.D.R. Huitema, en
dr. A. Lalmohamed; registratienummer NL63037.078.18; gesubsidieerd door het
Prinses Máxima Centrum). Deze studie is gestart in februari 2019 met als doel
de farmacokinetiek van 9 soorten chemotherapie in kaart te brengen waaronder
carboplatin en cisplatin. Van deelnemende patiënten worden reeds bloed monsters
afgenomen na de chemotherapie en geanalyseerd in het Antoni van Leeuwenhoek
ziekenhuis in Amsterdam in het kader van de PINOCCHIO studie. Dit is terug te
vinden in het studieprotocol op pagina 26.

Statistiek:
Basiskarakteristieken tussen patiënten met en zonder ototoxiciteit zullen
geëvalueerd worden met de chi-kwadraat test (voor categoriale variabelen),
student t-test ( voor normale distributie en continue variabelen) of
Mann-Whitney test (voor ongepaarde variabelen). Middels een logistiek regressie
model zal onderzocht worden wat de geschatte bijdrage is van bestudeerde
risicofactoren. Om het effect van prognostische factoren op het ontstaan van
ototoxiciteit te kunnen kwantificeren zullen odds ratios bepaald worden met
een 95% betrouwbaarheidsinterval. Dit is terug te vinden in het studieprotocol
op pagina 29.

Sampling design process:
In 2 jaar tijd zullen 600 patiënten geïncludeerd worden, 400 patiënten in
stratum 1 en 200 patiënten in stratum 2.

Van de 400 patiënten in stratum 1 verwachten we dat 10% niet mee kan doen en
15% uitvalt (drop-out) tijdens de studie. Er zullen in stratum 1 dus 306
patiënten beschikbaar zijn voor eindanalyses. Patiënten in stratum 1 krijgen
audiologische onderzoeken in het kader van standaard zorg, ouders en/ of
patiënten hebben een Biobank PIF getekend (=informed consent formulier) waarmee
zij toestemming geven behandeldata te verzamelen.

In stratum 2 verwachten we dat 10% geen deel wil of kan nemen aan de studie en
15% uitvalt tijdens de studie, er zijn in dat geval 153 patiënten beschikbaar
voor eindanalyse. Omdat audiologische onderzoeken geen onderdeel zijn van
standaard zorg zal een tussentijdse analyse plaatsvinden na inclusie van de
eerste 100 patiënten. Indien < 5% van deze patiënten gehoorverlies heeft (>=
Muenster 2b) zullen de overige 100 patiënten niet geïncludeerd worden in
stratum 2. Er blijven in dat geval 77 patiënten over voor eindanalyses in
stratum 2. Ouders en/ of patiënten zullen een studiespecifieke PIF ontvangen en
zullen informed consent worden gevraagd voor deelname aan de studie.

In 2 jaar tijd zullen ten minsten 383 (306 van stratum 1 en 77 van stratum 2)
patiënten beschikbaar zijn voor eindanalyse, indien het percentage patiënten
met gehoorverlies in stratum 2 bij tussentijdse analyse >= 5%, zal het aantal
patiënten voor eindanalyse 459 bedragen (306 van stratum 1 en 153 van stratum
2). Dit is terug te vinden op pagina's 19 en 20 van het studieprotocol.

Poweranalyse:
We verwachten 35% gehoorverlies in de totale groep patiënten (stratum 1 en 2),
een univariate en multivariate regressie analyse zal uitgevoerd worden en
inzicht geven welke variabelen bijdragen aan gehoorverlies. Een poweranalyse
gebaseerd op een 95% betrouwbaarheidsinterval geeft weer dat 367 patiënten
nodig zijn voor deze analyses. Wij verwachten met ten minste 383 patiënten
beschikbaar voor eindanalyse voldoende power te hebben om univariate en
multivariate regressie analyses uit te kunnen voeren. Dit is terug te vinden op
pagina 21 van het studieprotocol.

Kinderen ontvangen hun standaard behandeling conform nationaal vigerende
behandelprotocollen. Er is een minimale belasting voor patiënten in stratum 2
aangezien patiënten 2x een gehooronderzoek moeten ondergaan. Dit neemt voor
ouders en patiënt twee keer circa 1 uur aan tijd in beslag. Het audiologisch
onderzoek kent geen bijwerkingen of risico's.

Bij kinderen in stratum 1 worden geen extra gehooronderzoeken verricht.