Een multicenter, gerandomiseerde, open-label, non-inferieuriteitsstudie om de werkzaamheid en veiligheid van één enkele, orale dosis zoliflodacine te vergelijken met een combinatie van één enkele intramusculaire dosis ceftriaxon en één enkele orale dosis azitromycine in de behandeling van patiënten met ongecompliceerde gonorroe.

Bacteriële seksueel overdraagbare aandoeningen (SOA) zijn wereldwijd een
belangrijk probleem voor de volksgezondheid;
meer dan 357 miljoen mensen per jaar. Neisseria gonorrhoeae (NG), de
etiologische
agent van gonorroe, veroorzaakte naar schatting 78 miljoen infecties in 2012.
De westerse
Pacifische en Afrikaanse regio's hebben de hoogste incidentie van
gonokokkeninfecties wereldwijd,
met 89 en 50 gevallen per 100'000 bevolking respectievelijk. Percentages van
mannelijke urethrale afscheiding
(UD), die voornamelijk te wijten is aan NG of Chlamydia trachomatis (CT), zijn
ook het hoogste voor deze
twee regio's en bedraagd 567 per 100'000 in Afrika en 141 per 100'000 in het
Westers Grote Oceaan regio. In landen met een hoog inkomen (HIC) roept
gonnoroea ook ernstige zorgen op. In de Verenigde Staten van Amerika (VS) het
is de op één na meest voorkomende aangifteplichtige besmettelijke ziekten, met
ongeveer 400.000 infecties per jaar. NG is door de Amerikaanse centra voor
ziektebestrijding en -preventie (Amerikaanse CDC) opgenomen als een van drie
organismen met een urgente dreiging als gevolg van progressieve antimicrobiële
resistentie.

Gonorroe treft zowel mannen als vrouwen. Bij mannen manifesteren infecties zich
gewoonlijk als urethritis. Symptomen ontwikkelen zich bij 75% van de mannen
binnen vier tot acht dagen na genitale infectie en in 80 tot 90% binnen twee
weken. UD is het meest voorkomende symptoom en is vaak niet te onderscheiden
van niet-gonococcale urethritis (bijvoorbeeld CT-infecties). Acute eenzijdige
epididymitis kan een complicatie van gonokokkeninfectie zijn, hoewel dit vaker
voorkomt CT-infecties.
Bij vrouwen zijn gonokokkeninfecties vaak (>=50% van de gevallen)
asymptomatisch. Genitale infecties, met name cervicale infecties, zijn de meest
voorkomende infecties. Symptomatisch manifesteert cervicale infectie zich
meestal als mucopurulente afscheiding. Als ze onbehandeld blijven, kunnen
NG-infecties opstijgen en in de baarmoeder en de eileiders infecties
veroorzaken.

Gonorroe wordt geassocieerd met significante morbiditeit en kan, als het niet
op de juiste manier wordt behandeld, ernstige gevolgen veroorzaken voor de
reproductieve gezondheid. Pelvic inflammatory disease (PID), ectopisch
zwangerschappen, abortussen, neonatale conjunctivitis en blindheid behoren tot
de mogelijke complicaties. Studies hebben ook aangetoond dat gonorroe het
risico op overdracht van hiv drie- tot vijfvoudig doet toenemen.
De meeste mensen met gonorroe worden behandeld in de gemeenschap en klinisch
management
is vaak empirisch en syndromisch: de behandeling is gebaseerd op de
aanwezigheid van gemakkelijk te herkennen signalen
(bijvoorbeeld urethrale of vaginale afscheiding) en het verschaffen van
antibiotica die de meerderheid behandelen
of de meest ernstige organismen die verantwoordelijk zijn voor het syndroom.
Uitgebreid spectrum
cephalosporines (ESC) vormen de steunpilaar van de behandeling van gonorroe.
Echter, met
het vergroten van de weerstand tegen het wereldwijd opkomen van het ESC, en in
het bijzonder tegen cefixime, verschillende landen
zijn nu overgeschakeld van ESC-monotherapie naar een duale therapie met een
injecteerbare ESC -
ceftriaxon- en azithromycine (10,11), de onderliggende, onbewezen
veronderstelling dat een
therapie zou de opkomst van resistentie vertragen.
De meeste mensen met gonorroe worden behandeld in de community, klinisch
management
is vaak empirisch en syndromisch: de behandeling is gebaseerd op de
aanwezigheid van gemakkelijk te herkennen signalen
(bijvoorbeeld urethrale of vaginale afscheiding) en het verschaffen van
antibiotica die de meerderheid
of de meest ernstige organismen die verantwoordelijk zijn voor het syndroom
behandelen. Breed spectrum cephalosporines (ESC) vormen de steunpilaar van de
behandeling van gonorroe. Echter, met het vergroten van de weerstand tegen het
wereldwijd opkomen van het ESC, en in het bijzonder tegen cefixime, zijn
verschillende landennu overgeschakeld van ESC-monotherapie naar een duale
therapie met een injecteerbare ESC -
ceftriaxon- en azithromycine, met de onderliggende, onbewezen veronderstelling
dat een therapie de opkomst van resistentie zou vertragen.

In de afgelopen paar jaar hebben de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en
anderen de aandacht gevestigd en bezorgdheid geuit over de verspreiding van
antimicrobiële resistentie tegen gonococcen (AMR). En waarschuwen dat infecties
als gevolg van NG binnenkort on-behandelbaar kunnen worden. Meldingen van
therapie failure met ESC en azithromycine als monotherapie zijn de afgelopen
jaren vermenigvuldigd en klinisch failure voor duale therapie zijn gemeld.
Ondanks dit blijft de ontwikkeling van geneesmiddelen in pijplijn voor NG
achter. In 2012 lanceerde de WHO een wereldwijd actieplan om de verspreiding
en impact van antimicrobiële resistentie in NG te kunnen controleren.
Identificatie van nieuwe behandelingsopties voor multiresistente (MDR) Gonorroe
is een sleutelelement van het wereldwijde WHO-actieplan en al lang een verzoek
van clinici en microbiologen.

Zoliflodacine (ETX0914) behoort tot een nieuwe klasse van antibiotica die
deoxyribonucleïnezuur (DNA) replicatie remt.
Het vertoont in vitro antibacteriële activiteit tegen meerdere Gram-positieve
pathogenen zoals Staphylococcus spp. en Streptococcus spp. net zoals
veeleisende Gram-negatieve pathogenen zoals Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis en NG. Er is minimale concentratie vereist om de groei van 90%
organismen te remmen.(MIC90) waarden voor NG variëren van 0,125 tot 0,25
microgram (µg) / milliliter (ml).
Een volledig programma van zowel orale als intraveneuze (IV) toxiciteitsstudies
werd uitgevoerd in raten en honden. De verzamelde gegevens omvatten klinische
observaties, veranderingen in lichaamsgewicht, voedsel consumptie, klinische
pathologie en histopathologie. Ook voltooid was een hoeveelheid genetisch
materiaal toxicologische onderzoeken en farmacologische onderzoeken met
eenmalige dosis voor het beoordelen van cardiovasculaire aandoeningen, centraal
zenuwstelsel, renale, respiratoire en gastro-intestinale eindpunten.
Gedetailleerde resultaten van
deze preklinische evaluaties zijn samengevat in de onderzoekersbrochure (IB).
Studies uitgevoerd in het neutropenische dijmodel van Staphylococcus aureus (S.
aureus) hebben aangegeven dat de verhouding tussen het gebied onder de
concentratie-tijd curve (AUC) en de MIC de bestuurder wasvan log kill. Die
studies ondersteunden ook een voorspelde werkzame gemiddelde AUC bij de mens
van 49 µg * uur (h) / ml. Over het algemeen ondersteunden de preklinische
gegevens de progressie naar fase I-onderzoeken.

Zoliflodacine wordt ontwikkeld als een orale, enkelvoudige dosis. Laatste
gegevens zijn beschikbaar van vijf klinische onderzoeken: een fase I
single-ascending dose (SAD) trial, een fase I-absorptie, distributie,
metabolisme, excretie (ADME) -proef, een fase II-studie met deelnemers
met bevestigde urogenitale gonokokkeninfectie (clinicaltrials.gov NCT02257918),
een fase I relatieve biologische beschikbaarheid (rBA) studie
(clinicaltrials.gov NCT03404167) en een fase I voedseleffect proef met gezonde
vrijwilligers om het effect van voedsel op de PK-kenmerken van een nieuw te
beoordelen ontwikkelde formulering (clinicaltrials.gov NCT03718806). De SAD- en
ADME-onderzoeken lieten zien dat zoliflodacine bij alle geteste doses (200 mg -
4.000 mg) goed werd verdragen (22). De meest voorkomende bijwerkingen (AE's)
In fase 1 Klinische onderzoeken waren dysgeusie, gecorrigeerd QT-interval (QTc)
verandering van baseline en hoofdpijn.

In de fase II werden 96% (95% CI: 88-100%) genezingspercentages waargenomen met
zowel de 2 g als de 3 g doses in de microbiologische intent-to-treat
(micro-ITT) populatie op de urogenitale locatie (55 van de 57 en 54 van de 56
deelnemers) vergeleken met 100% (95% BI: 88-100) in de vergelijkende arm va

Om de werkzaamheid van een enkele, orale, 3 gram (g) dosis zoliflodacine te
beoordelen in vergelijking met een combinatie van een enkele
intramusculaire (IM) 500 milligram (mg) dosis ceftriaxon en een enkele orale
dosis van 1 g azithromycine voor de behandeling van
ongecompliceerde urogenitale gonorroe

Voor de plasma pharmakinetische (PK) substudie: het meten van plasma PK van
een enkele orale dosis zoliflodacine (3 gr) :
• in human immunodeficiency virus (HIV) negatieve volwassen deelnemers (>= 18
years old) en HIV positieve volwassen deelnemers met een ongecompliceerde
gonorroe
• in HIV negatieve adolescente deelnemers (>= 12 and < 18 years old) met een
ongecompliceerde gonorroe

Deze studie is een multi-center, open label, gerandomiseerde, gecontroleerde
fase III non inferioriteitstudie naar de veiligheid en werkzaamheid van een
orale dosis zoliflodacine van 3 g in vergelijking met een combinatie van een
enkele dosis IM 500 mg ceftriaxon en een eenmalige orale dosis van 1 g
azithromycine voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe.

Deelnemers die op basis van klinische geschiktheid op de kliniek komen
ondertekenen op dag 1 het informed consent. Na deze bevestiging zullen ze
worden gerandomiseerd naar de zoliflodacinegroep of de ceftriaxoneazithromycine
combinatiegroep, ondergaan baseline-onderzoeken en krijgen dezelfde dag de
onderzoeksbehandeling of de standaard behandeling. De randomisatiereeks wordt
verkregen door computer gegenereerde willekeurige getallen Deelnemers zullen
worden toegewezen aan de zoliflodacine of een combinatie ceftriaxon /
azithromycinentvangen groep in een 2: 1 verhouding. Ongelijke randomisatie is
gekozen om het aantal personen te vergroten waaruit veiligheidsgegevens worden
verzameld. Randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van willekeurig
gepututeerde blokken van 3, 6 en 9 per site gestratificeerd naar geslacht bij
de geboorte.

Bij de deelnemers die zijn toegewezen aan de zoliflodacinegroep en
die ook hebben ingestemd om deel te nemen aan de PK substudie zullen op
verschillende tijdstippen bloedafnames ondergaan, op dag 1 en keren terug naar
de kliniek op dag 2 voor verdere bloedafname.

Het personeel van de onderzoeksites belllen op dag 3 (-1) de deelnemers voor
veiligheids controle en om te informeren naar seksueel gedrag sinds
het vorige bezoek aan de kliniek. Deelnemers keren terug naar de kliniek op dag
6 voor het test of cure (TOC)-bezoek, waarbij veiligheids- en
werkzaamheidsbeoordelingen (primair eindpunt voor de proef zal worden
beoordeeld op de TOC bezoek). De deelnemers die a posteriori werden
gediagnosticeerd met een CT-infectie via NAAT bij aanvang en die in de
zoliflodacine-arm gerandomiseerd werden zullen vervolgens worden behandeld voor
de CT-infectie volgens de zorgstandaard. Deelnemers zullen worden gevraagd om
terug te keren naar de kliniek voor een vervolgbezoek op dag 30 voor de
eindbeoordeling tav veiligheid- en werkzaamheid.

Referentiebehandeling: combinatie van een eenmalige dosis ceftriaxon 500 mg IM, opgelost in lidocaïne 1% en een enkele orale dosis van 1 g azitromycine Studiemedicatie: eenmalige orale dosis van 3 g zoliflodacine als orale suspensie

De studiemedicatie kan minder effectief zijn dan de huidige standaard
behandeling: treatment failure. In dat geval krijgen de studiedeelnemers alsnog
de standaard behandeling toegediend (7-14 dagen na de studie medicatie).
In de fase II was het veiligheidsprofiel van zoliflodacine in het algemeen
vergelijkbaar met ceftriaxon; de meest voorkomende bijwerkingen (met
uitzondering van infectie-gerelateerde AE's) waren diarree, hoofdpijn en
misselijkheid. Het medicijn werd over het algemeen goed verdragen.
Het effect van zoliflodacine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Daarom
mogen alle studiedeelnemers vrouwen van in de vruchtbare leeftijd niet zwanger
zijn én een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze kunnen deelnemen.

GARDP heeft voorlopige resultaten ontvangen van een recente farmacokinetische
(PBPK) modellering studie die een schatting geeft van de blootstelling bij
personen in verschillende omstandigheden, inclusief bij het gebruik van sterke
CYP3A4-remmers. GARDP heeft deze gegevens geëvalueerd met betrekking tot het
risico op QTc-verlenging in bepaalde situaties. In afwachting van een volledige
beoordeling van de gegevens worden door dit amendement mensen geexcludeerd die
sterke of matige sterke CYP3A4-remmers gebruiken. Als gevolg hiervan wordt
verwacht dat slechts een minderheid van HIV-positieve deelnemers in aanmerking
komt.