Een fase 2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van IMR-687 bij proefpersonen met bèta-thalassemie

Proefpersonen moeten voldoen aan alle volgende inclusiecriteria om in
aanmerking te komen voor het onderzoek:
1. Proefpersonen moeten hun geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig
verlenen en een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen
voordat eender welke onderzoeksgerelateerde beoordelingen/procedures kunnen
worden uitgevoerd. Hoewel transfusies met rode bloedcellen en bijbehorend
Hb-laboratoriumonderzoek voorafgaand aan de screening niet
onderzoeksgerelateerd zijn, zal het formulier voor geïnformeerde toestemming
specifiek proefpersonen om toestemming vragen voor het verzamelen van deze
gegevens.
2. Proefpersonen moeten >=18 tot <=65 jaar oud zijn op het moment van
ondertekening van het ICF.
3. Proefpersonen moeten gedocumenteerde diagnose van β-thalassemie of HbE/β-
thalassemie in hun medische voorgeschiedenis hebben. Gelijktijdige deletie,
duplicatie of triplicatie van een alfagen is toegestaan.
4. Enkel voor TDT-proefpersonen: Proefpersonen moeten regelmatig transfusies
krijgen, gedefinieerd als >3 tot 10 pRBC-eenheden (eén eenheid pRBC verwijst
naar één zak pRBC*s) in de 12 weken voorafgaand aan het bezoek bij baseline
(dag 1) en mogen geen transfusievrije periode hebben voor >35 dagen tijdens die
periode.
Enkel voor NTDT-proefpersonen: Proefpersonen moeten transfusie-onafhankelijk
zijn, gedefinieerd als 0 tot <=3 eenheden1 pRBC*s ontvangen tijdens de periode
van 12 weken voorafgaand aan het bezoek bij baseline (dag 1), mogen geen
standaard transfusieprogramma volgen, moeten RBC transfusievrij zijn voor >=4
weken voorafgaand aan randomisatie, en mogen niet naar planning beginnen met
een standaard hematopoïetische stamceltransplantatie binnen 9 maanden.
5. Proefpersonen moeten documentatie hebben van de datums van
transfusievoorvallen en het aantal pRBC-eenheden per voorval binnen de 12 weken
voorafgaand aan het bezoek bij baseline (dag 1).
6. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om alle onderzoeksbeoordelingen
en -procedures uit te voeren en om doeltreffend te communiceren met de
onderzoeker en het centrumpersoneel.
7. Proefpersonen moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performancescore van 0 tot 1 hebben (Bijlage 1).
8. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en
het moet zeer onwaarschijnlijk zijn dat ze zwanger zouden worden. Het moet
onwaarschijnlijk zijn dat mannelijke proefpersonen een partner zwanger maken.
Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen moeten voldoen aan ten minste één van
de volgende criteria:
• Een vrouwelijke proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, komt in
aanmerking zonder de vereiste om anticonceptie te gebruiken. Een vrouwelijke
proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, wordt gedefinieerd als iemand die:
(1) natuurlijke menopauze heeft bereikt (gedefinieerd als 12 maanden van
spontane amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak, wat bevestigd kan
worden met niveaus van het follikelstimulerend hormoon in het post-menopausaal
bereik, zoals bepaald door het centraal laboratorium); (2) 6 weken
postoperatief is na bilaterale oöforectomie, met of zonder hysterectomie; of
(3) een bilaterale tubaligatie heeft ondergaan. Spontane amenorroe omvat geen
gevallen waarvoor er een onderliggende ziekte is die leidt tot de amenorroe
(bijv. anorexia nervosa).
• Een vrouw die zwanger kan worden, moet 2 negatieve zwangerschapstests hebben
zoals voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling geverifieerd door
de onderzoeker. Zij moet akkoord gaan met continue zwangerschapstests in de
loop van het onderzoek, bij het bezoek aan het einde van de behandeling en bij
het bezoek aan het einde van het onderzoek. Dit is ook van toepassing indien de
proefpersoon zich volledig onthoudt van heteroseksuele omgang.
• Een mannelijke proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, komt in aanmerking
zonder de vereiste om anticonceptie te gebruiken. Een mannelijke proefpersoon
die geen kinderen kan krijgen, wordt gedefinieerd als iemand die een geslaagde
vasectomie heeft ondergaan. Een geslaagde vasectomie wordt gedefinieerd als (1)
microscopische documentatie van azoöspermie, of (2) een vasectomie die meer dan
2 jaar geleden heeft plaatsgevonden zonder zwangerschap, ondanks seksuele
activiteit na de vasectomie.
• Een mannelijke of vrouwelijke proefpersoon die kinderen kan krijgen, stemt
ermee in om zich volledig te onthouden van geslachtsgemeenschap of om
aanvaardbare methoden van uiterst doeltreffende anticonceptiemethodes te
gebruiken (of hun partner te laten gebruiken), te beginnen op het moment van
toestemming tot en met 3 maanden na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
Volledige onthouding wordt gedefinieerd als onthouding die in lijn is met de
verkozen en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke
onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethode),
verklaring van onthouding voor de duur van het onderzoek en terugtrekken zijn
geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Aanvaardbare methoden van zeer
doeltreffende anticonceptie zijn gecombineerde hormonale anticonceptie of
hormonale anticonceptie met alleen progesteron die gelinkt is aan remming van
de ovulatie, spiraaltjes en intra-uteriene hormoonvrijgevend systeem.
9. Proefpersonen die hydroxyurea krijgen, moeten dat doorlopend hebben gekregen
voor ten minste 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van het ICF, en
moeten aan een stabiele dosis zijn voor minimaal 3 maanden voorafgaand aan de
ondertekening van het ICF, zonder verwachte noodzaak voor dosisaanpassing
tijdens het onderzoek, waaronder de screeningperiode, naar het oordeel van de
onderzoeker.
10. Enkel voor NTDT-proefpersonen: Proefpersonen moeten een gemiddeld Hb <=10,0
g/dl hebben tijdens de screening; het screening Hb-monster moet worden
afgenomen 7 tot 28 dagen voorafgaand aan randomisatie. Hb-waarden binnen 21
dagen na de transfusie worden uitgesloten.

Proefpersonen die aan een of meer van de volgende criteria voldoen, moeten van
het onderzoek worden uitgesloten:
1. Eender welke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of
psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan
deelnemen, waaronder de aanwezigheid van afwijkende laboratoriumwaarden die de
proefpersoon aan onaanvaardbaar risico zouden blootstellen moest hij/zij
deelnemen aan het onderzoek.
2. Eender welke situatie of omstandigheid die de mogelijkheid zouden kunnen
beïnvloeden om de gegevens uit het onderzoek te interpreteren (bijv.
proefpersonen die ook transfusies met rode bloedcellen krijgen in centra die
geen laboratoriummonsters kunnen afnemen voor centrale verwerking).
3. Diagnose van α-thalassemie (bijv. hemoglobine H [HbH]) of hemoglobine S
(HbS)/β thalassemie.
4. Body mass index (BMI) <17,0 kg/m2 of een totaal lichaamsgewicht <45 kg; of
BMI >35 kg/m2.
5. Proefpersonen met bekende actieve hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, met
actief of acuut voorval van malaria, of van wie bekend is dat zij positief zijn
voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
6. Een beroerte die medisch ingrijpen noodzakelijk maakt <=24 weken voorafgaand
aan randomisatie.
7. Proefpersonen die rechtstreeks inwerkende orale antistollingsmiddelen
(DOAC*s) innemen, zoals apixaban, dabigatran, rivaroxaban, edoxaban of
ticagrelor, of die warfarine innemen, worden uitgesloten vanwege de
mogelijkheid op een cytochroom P450 (CYP) 3A-gemedieerde
geneesmiddelinteractie, tenzij ze ten minste 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie (dag 1) zouden stoppen met de behandeling. Andere orale
antistollingsmiddelen en trombocytenaggregatieremmers zijn toegestaan.
Antistollingsbehandeling ter preventie van veneuze trombo-embolie, waaronder
longembolie en wanneer een operatie of risicovolle procedures worden ondergaan,
zijn toegestaan indien heparines met laag moleculair gewicht worden gebruikt in
de perioperatieve periode. Aspirinegebruik (<100 mg per dag) is toegestaan voor
en tijdens het onderzoek.
8. Eerdere deelname aan een andere klinisch onderzoek met een onderzoeksmiddel
(of medisch hulpmiddel) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden vanaf de datum
van geïnformeerde toestemming, die het langste is, of op dit moment deelnemend
aan een ander onderzoek naar een experimenteel middel (of medisch hulpmiddel).
9. Aantal bloedplaatjes >1000 × 109/l.
10. Voor proefpersonen op ijzerchelatietherapie (ICT) op het moment van
ondertekening van het ICF, met aanvang van ICT minder dan 24 weken voorafgaand
aan de verwachte randomisatiedatum. ICT kan gelijk wanneer tijdens de
behandeling worden begonnen, en moet worden gebruikt volgens de bijsluiter.
11. Proefpersonen die <=24 weken voorafgaand aan randomisatie behandeling kregen
met erytropoëtine stimulerende middelen.
12. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als systolische bloeddruk >=160
mmHg of diastolische bloeddruk >=100 mmHg, medische interventie geïndiceerd, en
meer dan één geneesmiddel of meer intensieve behandeling geïndiceerd dan eerder
gebruikt.
13. Slecht beheerste diabetes mellitus, naar het oordeel van de onderzoeker,
bijvoorbeeld
1) HbA1c > 9,0% binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie (in de medische
voorgeschiedenis);
2) korte termijn hyperglykemie leidend tot hyperosmolaire of ketoacidotische
crisis; en/of 3) voorgeschiedenis van diabetische cardiovasculaire complicaties.
14. Proefpersonen met ernstige orgaanschade, waaronder:
a. Leverziekte met ALT of AST >3× ULN; rechtstreeks bilirubine >3 × ULN met een
verhouding van direct/totaal bilirubine >0,3; of voorgeschiedenis/bewijs van
cirrose, levertransplantatie, of aanwezigheid van een klinisch significante
massa/tumor.
b. Hartziekte, hartfalen zoals geclassificeerd door een New York Heart
Association-classificatie van 3 of hoger, of significante aritmie die
behandeling vereist, of een recent myocardinfarct binnen 6 maanden na
randomisatie, of significante cardiale ijzerstapeling.
c. Ernstige longziekte, waaronder longfibrose of pulmonale hypertensie, d.w.z.
>=Graad 3 NCI CTCAE versie 5.0.
d. Significante nierziekte zoals aangeduid door, bijvoorbeeld,geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid <45 ml/min/1,73 m2 (aan de hand van de
MDRD-formule (Modification of Diet in Renal Disease [dieetaanpassing bij
nierziekte]).
15. Proefpersonen die chronische systemische glucocorticoïden hebben gekregen
voor <=12 weken voorafgaand aan randomisatie (>=5 mg/dag prednison of
gelijkwaardig). Fysiologische vervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie is
toegestaan.
16. Zware operatie <=8 weken voorafgaand aan randomisatie.
17. Een voorgeschiedenis van een klinisch significante allergische reactie of
overgevoeligheid, naar het oordeel van de onderzoeker, op een geneesmiddel of
enig bestanddeel van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel dat
gebruikt wordt in het onderzoek (zie de brochure van de onderzoeker).
18. Voorgeschiedenis of huidige maligniteiten (solide tumoren en hematologische
maligniteiten) tenzij de patiënt ziektevrij is geweest (waaronder voltooiing
van een actieve of adjuvante behandeling voor eerdere maligniteit) voor >=5
jaar. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis/gelijktijdige aandoeningen
zijn echter toegestaan indien, naar het oordeel van de onderzoeker, de
aandoening gepast gediagnosticeerd werd en is vastgesteld als klinisch in
remissie, en de deelname aan het onderzoek door de proefpersoon geen
veiligheidsprobleem zou vormen:
a. basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
b. in situ carcinoom van de baarmoederhals
c. in situ carcinoom van de borst
d. incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met het
klinisch classificatiesysteem op basis van tumor, gezwel, metastase)
19. Op een elektrocardiogram (ecg) bij screening of basislijn (dag 1) een QTcF
aantonen van >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen, op 2 of meer van de
drievoudige ECG*s, of aanwezigheid van klinisch significante ecg-afwijkingen
zoals bepaald door de onderzoeker.
20. Inname/gebruik van de volgende geneesmiddelen of andere stoffen in de
gespecificeerde perioden voorafgaand aan randomisatie of plannen om deze gelijk
wanneer tijdens het onderzoek in te nemen/te gebruiken. Als in vraag gesteld
wordt of een stof al dan niet is toegestaan, kunt u de productbijsluiters
raadplegen (indien van toepassing) en contact opnemen met de medische monitor
en/of sponsor.
a. PDE type 5-remmers (waaronder, maar niet beperkt tot, sildenafil, tadalafil
en vardenafil) binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie (dag 1), of van plan
zijn deze te gaan gebruiken tijdens het onderzoek.
b. Pompelmoes, pompelmoessap, pompelmoesproducten of kruidensupplementen met
CYP wijzigende capaciteiten binnen 1 week voorafgaand aan de randomisatie (dag
1), of van plan zijn deze te consumeren tijdens het onderzoek.
c. CYP3A gevoelige substraten, waaronder synthetisch opioïde fentanyl en
alfentanil, of matige of sterke CYP3A-remmers of -inductoren binnen 28 dagen
voorafgaand aan randomisatie (dag 1), of van plan zijn deze te gaan gebruiken
tijdens het onderzoek.
d. Inname van eender welke geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat deze
substraten of remmers van P glycoproteïne (P gp) of
borstkankerresistentieproteïne (BCRP) zijn, binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie (dag 1), of van plan zijn deze te gaan gebruiken tijdens het
onderzoek.
21. Andere eerdere of lopende medische aandoening, lichamelijke bevindingen of
laboratoriumafwijkingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, een negatieve
invloed kunnen hebben op de veiligheid van de proefpersoon, het
onwaarschijnlijk maken dat de behandelingskuur of de opvolging wordt voltooid,
of de beoordeling van de onderzoeksresultaten zouden verhinderen (bijv. een
voorgeschiedenis van geneesmiddel- of drugsmisbruik, naar het oordeel van de
onderzoeker in het voorbije jaar).
22. Eender welke klinisc