Een tweedelig (observationeel en interventie) onderzoek om ziektekenmerken van vulvaire (pre) maligniteiten te onderzoeken in vergelijking met gezonde vrijwilligers.

In het anogenitale gebied kan een breed spectrum van goedaardige en (pre)
maligne laesies voorkomen. Bijvoorbeeld, lichen sclerose (LS) is een chronische
inflammatoire dermatitis met een voorkeurvoor het anogenitale gebied. Deze
ziekte kan in dit gebied ernstige atrofie veroorzaken en leiden tot
misvormingen van de vulvaire structuren. Het is voornamelijk een jeukende
aandoening, maar kan ook asymptomatisch zijn. De gemiddelde leeftijd ten tijde
van de LS-diagnose is ongeveer 65 jaar en de prevalentie neemt toe met de
leeftijd tot 1:30 vrouwen. Het belangrijkste is dat LS geassocieerd is met een
enorme morbiditeit en een verhoogd risico op vulvaire premaligniteit (dVIN) en
daaropvolgend kanker (4-6%).
De hoeksteen van de behandeling van vulvaire (pre) kankers is een operatie.
Chirurgische behandeling in het vulvaire gebied wordt vaak geassocieerd met
aanzienlijke morbiditeit als gevolg van schade aan vitale structuren zoals
urethra, vagina, clitoris en anus. Het juiste onderscheid tussen gezond en
(pre) maligne weefsel is een van de grootste uitdagingen voor de clinicus.
Onjuiste identificatie van (pre) kankerlaesies resulteert in re-excisies,
recidieven, metastasen en slechtere prognose. Dit onderstreept de grote
onvervulde medische behoefte van clinici om vulvaire (pre) kankers beter te
onderscheiden.
Bovendien maken de meeste klinische onderzoeken op het gebied van vulvaire
kanker gebruik van klinische uitkomsten, zoals door artsen beoordeelde scores,
bij de beoordeling van de werkzaamheid van geneesmiddelen. Deze uitkomsten
kunnen een ruwe schatting geven van de 'ernst' van de ziekte en mogelijke
verbetering tijdens de klinische onderzoeken.
Deze klinische eindpunten hebben echter nadelen, zoals beperkte objectiviteit
als gevolg van een mogelijke responskwantificatievertekening door de scorende
arts, potentiële variabiliteit tussen beoordelaars en een gebrek aan
sensitiviteit die nodig is om kleinere effecten van een nieuw geneesmiddel te
kwantificeren. Helaas is er weinig onderzoek gedaan naar de mechanismen die ten
grondslag liggen aan de ontwikkeling van, en de respons op, behandeling bij
vulvaire (pre) kankers. Daarom zijn meer objectieve eindpunten nodig om de
objectieve beoordeling van de werkzaamheid van geneesmiddelen op dit gebied te
ondersteunen.
In deze studie zal een multimodale en diepgaande benadering worden gebruikt,
die bestaat uit verschillende meetmethoden en beeldvormingstechnieken om
niet-artsgerelateerde ziektegerelateerde uitkomsten van vulvaire (pre)
maligniteiten te verkrijgen. Zo wordt invasieve ponsbiopsie vergeleken met
verschillende niet-invasieve technieken zoals 2D / 3D-fotografie, dermoscopie,
optische coherentie-thomografie (OCT), echografie en trans-epidermaal
waterverlies (TEWL). Door gegevens uit verschillende domeinen zoals biofysisch,
beeldvormend, moleculair, cellulair en microbieel te integreren, wordt een
zogenaamde *systeemdermatologie* benadering gebruikt. De biomarkers die door
deze verschillende technologieën worden gecreëerd, zullen de pathofysiologie in
detail beschrijven en een holistische kijk op vulvaire ziekten en mogelijke
medicijnmechanismen ondersteunen.
Daarom wordt een tweedelig onderzoek voorgesteld. Deel 1: een
niet-interventionele klinische studie om verschillende vulvaire aandoeningen te
karakteriseren, waaronder lichen sclerosus en (pre) kankerletsels (HSIL), in
vergelijking met gezonde controles. Deel 2: een interventionele klinische
studie bij patiënten met vulvaire lichen sclerosus (LS) die worden behandeld
met topisch clobetasol, om te observeren of verschillende bemonsteringsmethoden
en niet-invasieve beeldvormende technieken de respons op verandering in
ziekteactiviteit kunnen onderscheiden. De resultaten / eindpunten van dit
onderzoek kunnen in de toekomst worden gebruikt voor onderzoek naar nieuwe
behandelingen voor deze verschillende vulvaire aandoeningen. De resultaten
worden geanalyseerd en geïntegreerd met een nieuwe benadering van machine
learning.

Primaire doelen
- Ziektegerelateerde kenmerken evalueren bij patiënten met verschillende
vulvaire aandoeningen in vergelijking met gezonde vrijwilligers
- Om de variabiliteit van de geselecteerde biomarkers van proefpersonen en
tussen proefpersonen gedurende de tijd te evalueren.

Secundaire doelstellingen
- De haalbaarheid, geschiktheid en potentieel gebruik van 'het microbioom van
de huid van de vulva' en de vaginale microbioom als biomarker voor vroege fase
van klinische ontwikkeling van geneesmiddelen bij patiënten met verschillende
vulvaire aandoeningen evalueren en vergelijken met gezonde individuen.

Exploratieve doelstellingen
- Een machine learning-model ontwerpen voor de diagnose van vulvaire (pre)
maligne ziekte door individuele biomarkerbeoordelingen te combineren.

Dit is een prospectieve tweedelige (observationele en interventionele),
open-label, niet-vergelijkende en verkennende fase I-studie om de
toepasbaarheid en integratie van nieuwe biomarkers bij patiënten met vulvaire
(pre) maligniteiten te evalueren.

Deel A. Dit is een observationeel onderzoek bij maximaal 40 patiënten met
verschillende goedaardige en (pre) maligne vulvaire aandoeningen (vulvaire HSIL
(n = 10), vulvaire LS (n = 10), VSCC (n = 10) en 10 gezonde vrijwilligers. Alle
deelnemers zullen CHDR bezoeken voor een screening en 5 korte bezoeken (dag 1
(baseline), 2 en 8 (einde studie)).

Deel B. Dit is een interventionele en open-label studie met een topische
steroïde bij vulvaire LS-patiënten (de LS-patiënten van deel A gaan over naar
deel B). 10 Patiënten met vulvaire LS zullen hun laesie (s) behandelen van dag
8 tot dag 36. Hierna vindt een vervolgbezoek plaats op dag 22 en een laatste
vervolgbezoek op dag 36.

Clobetasol propionaatzalf

Het algemene doel van deze studie is om objectief gemeten ziektegerelateerde
kenmerken te evalueren bij patiënten met verschillende vulvaire aandoeningen in
vergelijking met gezonde vrijwilligers.

Voordeel
Voor de deelnemende proefpersonen kan tijdens het observationele deel van dit
onderzoek geen medisch voordeel worden verwacht.

Risico's
- Hoewel het een minimaal invasieve procedure is, kunnen deelnemers in zeldzame
gevallen pijn ervaren en / of een hematoom krijgen tijdens en na biopsie van
het vulvaire gebied en / of aderpunctie.
- Patiënten kunnen een (tijdelijke) opleving van hun ziektegerelateerde
symptomen ervaren als gevolg van onderbreking of uitstel van hun
standaardbehandeling.
- LS-patiënten zullen clobetasol gedurende twee weken toepassen. Clobetasol is
een door EMA goedgekeurde zalf voor de behandeling van LS. Voor LS-patiënten
die met clobetasol worden behandeld, worden geen voordelen op lange termijn
verwacht als ze slechts gedurende 2 weken worden behandeld. Op korte termijn
kan een vermindering van jeuk en pijn worden waargenomen. Mogelijk, hoewel
zeldzaam, lokale bijwerkingen kunnen zijn een lokaal branderig gevoel en jeuk
tijdens het aanbrengen. Zie voor een gestructureerde risicobeoordeling de
samenvatiing van de porductkenmerken van Clobetasol