Fase II onderzoek met in de eerste lijn bij patiënten (kinderen en jongeren) met een hoog risico voorloper B-cel acute lymfatische leukemie die aan het einde van de consolidatiebehandeling een minimale resterende ziekte hebben (CCTL019G2201J)

Terwijl de 5-jaarsoverleving voor kinderen met nieuw gediagnosticeerde B-cel
Acute Lymfatische Leukemie (B-ALL) bijna 90% is (Hunger 2015), is de algehele
overleving zeer slecht bij patiënten waarbij B-ALL terugkeert (Nguyen 2008).
Daarom is er behoefte aan nieuwe behandelingen bij patiënten met een hoog
risico op terugkeer van B-ALL. De reactie van B-ALL op de eerstelijns therapie
kan patiënten identificeren met een hoog risico op terugkeer van B-ALL, nadat
ze volledig in remissie waren. Een fase 3-studie voor B-ALL patiënten met een
hoog risico, toonde een extreem slechte 5-jaars ziektevrije overleving aan in
patiënten met zowel minimale resterende ziekte (MRD) >= 0,1% aan het einde van
inductie therapie en MRD >= 0,01% (MRD-positief) aan het einde van de
consolidatie therapie (EOC). Onder de patiënten die een MRD >= 0.1% bij EOI en
een MRD >= 0.01% bij EOC (N = 57) hadden, was de 5-jaars ziektevrije overleving
39%. Dit in vergelijking met een overleving van 79% voor de patiënten met EOI
beenmerg MRD >= 0,1% en EOC-beenmerg MRD <0,01% (N = 129) (Borowitz 2015).

In de klinische praktijk wordt tegenwoordig voor EOC MRD-positieve patiënten
een intensieve chemotherapie ingezet om een negatieve **MRD te bereiken,
gevolgd door allogene stamceltransplantatie. Dit laat slechte resultaten zien
bij sommige patiënten met een zeer hoog risico B-ALL (Schultz 2014, Pulsipher
2013). In tegenstelling tot stamceltransplantatie, heeft de behandeling van
MRD-positieve patiënten met tisagenlecleucel een hoge kans op een MRD-negatieve
remissie en heeft het potentie voor langdurig klinisch voordeel voor de
patiënten.

Tisagenlecleucel, dat op de markt gebracht wordt onder de naam Kymriah, is een
behandeling waarbij de eigen T-cellen gebruikt worden voor de bestrijding van
de B-ALL. T-cellen van een patiënt met B-ALL worden uit het lichaam gehaald
(met leukaferese) en genetisch aangepast. Daarna krijgt de patiënt de
aangepaste T-cellen weer terug. De aangepaste T-cellen richten zich tegen een
eiwit dat CD19 heet en dat in zowel zieke als gezonde B-cellen aanwezig is.
Tisagenlecleucel is een uitvinding van de universiteit van Pennsylvania.
Novartis heeft de ontwikkeling voltooid. In 2017 heeft de FDA tisagenlecleucel
goedgekeurd voor onvoldoende op behandeling reagerend of een teruggekeerd
diffuus groot B-cellig lymfoom of B-ALL. Het was de eerste keer dat de FDA een
behandeling goedkeurde, waarin gentherapie wordt gebruikt. Tisagenlecleucel
wordt als monotherapie toegediend.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508081-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair doel:
- Om de werkzaamheid van tisagenlecleucel therapie te evalueren gemeten aan de
hand van de totale overleving (OS)
- Om de werkzaamheid van de behandeling met tisagenlecleucel te evalueren
gemeten aan de hand van de 5-jaars ziektevrije overleving (DFS) zonder censuur
voor nieuwe antikankertherapie, met inbegrip van SCT, door beoordeling door de
onderzoeker (d.w.z. gecombineerd effect van tisagenlecleucel en mogelijk
daaropvolgende therapie op DFS )

Secundaire doelen:
- Percentage proefpersonen dat na 1 jaar ziektevrij is zonder allogene
stamceltransplantatie.
- Om DFS-censuur voor nieuwe antikankertherapie te beoordelen, inclusief SCT
(d.w.z. het effect van tisagenlecleucel op DFS als nieuwe antikanker therapie
is niet beschikbaar)
- Percentage proefpersonen dat 3 maanden na het tisagenlecleucel infuus een MRD
negatieve Compleet Respons heeft bereikt (met of zonder volledig herstel van
het aantal bloedcellen)
- Percentage proefpersonen dat in de periode na het tisagenlecleucel infuus een
Compleet Response heeft bereikt (met of zonder volledig herstel van het aantal
bloedcellen) met blijvende B-cel aplasie.
- Percentage succesvolle productie van tisagenlecleucel bij proefpersonen >=1 en
< 3 jaar.
- Invloed van tisagenlecleucel op de kwaliteit van leven.
- Invloed van tisagenlecleucel op neurocognitie.
- Beoordeling van de veiligheid van tisagenlecleucel.
- Immunogeniciteit en de invloed daarvan op werkzaamheid, veiligheid en
cellulaire kinetiek.
- Cellulair kinetisch profiel (waarden, persistentie)
- Relatie tussen B-cel en transgene persistentie.
- Relatie tussen de dosering, blootstelling en respons.

Open-label, multicenter, fase II studie met één arm naar de werkzaamheid en
veiligheid van tisagenlecleucel. Achtereenvolgens doorloopt de proefpersoon de
volgende studiefasen: (pre)screeningsfase, pre-behandelingsfase, behandel- en
vervolgfase en vervolgfase voor terugkeer en overleving.
Voor de geplande datum van het tisagenlecleucel infuus ondergaat de patiënt een
leukaferese en worden de T-cellen genetisch aangepast. Voor teruggave van de
aangepaste T-cellen is er een chemotherapie voor lymfodepletie (fludarabine en
cyclofosfamide of cytarabine en etoposide), (tisagenlecleucel infuus).
Op de 29e dag na het tisagenlecleucel infuus wordt de werkzaamheid beoordeeld
en daarna elke 3 maanden gedurende het 1e jaar, elke 6 maanden gedurende het 2e
jaar en daarna jaarlijks tot het einde van de studie.
De studie is klaar als ongeveer 80% of de behandelde proefpersonen gedurende >=5
jaar vervolgd is of ziektevrije overleving events (wat het eerste voorkomt). De
geschatte duur van de studie na inclusie van de eerste patiënt is 8 jaar.

Behandeling met 1 of 2 tisagenlecleucel infusen.

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Prescreening: Beoordeling van MRD in beenmerg.
Screening 4 weken, inclusief leukaferese
Chemotherapie voor lymfodepletie: fludarabine i.v. gedurende 4 dagen en
cyclofosfamide i.v. gedurende 2 dagen.
Behandeling: 1-2 tisagenlecleucel infusen (premedicatie: acetaminofen of
paracetamol plus antihistaminicum).
Studieprocedures (gebaseerd op studieduur van 8 jaar):
Lichamelijk onderzoek: 20.
Bloedonderzoek: 23 (6-20 ml).
Neurologisch onderzoek 1 en indien er klinische aanwijzingen zijn voor
neurologische afwijkingen
Beenmergonderzoek: 7.
Lumbaalpunctie:1.
Zwangerschapstest (indien relevant): 14
Pulseoximetrie: 2.
ECG: 2.
Echocardiografie/MUGA: 1.
Tanner stagering (tot 18 jaar, tot Tanner stage 5): 10.
Cognitieve functietest: 7.
Vragenlijsten (2, kwaliteit van leven, 8 jaar en ouder): 7.