Glibenclamide behandeling voor Cantu syndroom

Cantú syndroom (CS) is een zeldzame autosomaal dominante genetische aandoening
die meerdere orgaansystemen aantast. Het wordt veroorzaakt door mutaties in
gain-of-function in ABCC9 en minder vaak KNCJ8 die coderen voor subeenheden van
een ATP-gevoelig kaliumkanaal. Momenteel is er nog geen therapie voor
CS-patiënten beschikbaar. Er wordt echter aangenomen dat sulfonylurea, zoals
glibenclamide, het overactieve kaliumkanaal dat bij patiënten aanwezig is, zou
sluiten. Deze verbindingen worden in de kliniek al met succes gebruikt voor de
behandeling van patiënten met diabetes als gevolg van missense-mutaties in
ABCC8.

Het belangrijkste doel van deze proof-of-concept verkennende studie is om te
bepalen of een volledig gerandomiseerde gecontroleerde studie om glibenclamide
in een groot cohort van CS patiënten te testen gerechtvaardigd en haalbaar is
en om de opzet ervan te optimaliseren. We zijn specifiek van plan de
werkzaamheid en veiligheid van glibenclamide bij personen met CS te beoordelen.
Hoofddoel:
Bepalen of het geven van glibencamide aan CS patiënten hypertrichose efficiënt
kan omkeren. Daarom zullen we pre- en post-baseline dermascopie uitvoeren om
veranderingen in de hoeveelheid haarzakjes in vooraf gedefinieerde
lichaamsgebieden te beoordelen en de dikte, dichtheid en haargroei te meten.
Secundaire doelstellingen:
Secundaire doelstellingen zijn veiligheid, verder bewijs van werkzaamheid en
het verzamelen van ervaring en gegevens waarop een cruciale studie kan worden
gebaseerd.
1. Hoewel de veiligheid al is gecontroleerd bij gezonde personen, zullen we de
veiligheid van glibenclamide bij CS patiënten bepalen. De belangrijkste zorg
bij de behandeling van CS patiënten met glibenclamide is dat personen zonder
diabetes mogelijk het risico lopen hypoglykemie als bijwerking te ontwikkelen.
2. Om de werkzaamheid van glibenclamide te bepalen bij het omkeren van (i)
cardiovasculaire afwijkingen gericht op cardiomegalie, aortadilatatie,
kronkeligheid, high-state output en inspanningsintolerantie, (ii) zwelling /
oedeem in het been, (iii) kenmerkende gelaatstrekken zoals beschreven in
Roessler et al. en (iv) verdere huid- en haargerelateerde afwijkingen
geassocieerd met CS.
2. Gegevens verzamelen om berekeningen van de steekproefomvang voor de primaire
uitkomstmaten te gebruiken voor gebruik in een toekomstige volledige fase II /
III-studie.
3. De behandelingsperiode, geschikte uitkomstmaten en effectgrootte voor
toekomstig onderzoek inschatten.

We zijn van plan om een **proof-of-concept verkennend klinisch onderzoek in een
vroege fase uit te voeren, een open-label, eenarmig, niet-gerandomiseerd,
ongecontroleerd interventieonderzoek voor slechts een beperkt aantal
Nederlandse patiënten vanwege de algehele zeldzaamheid van CS. Alle deelnemende
patiënten krijgen dus glibenclamide en we nemen geen controlegroep op.
Nulmetingen zullen worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling met
glibenclamide en patiënten zullen hun eigen controles zijn. De studie duurt 9
maanden. Na baseline-metingen zullen CS patiënten starten met een lage dosis
glibenclamide (2,5 mg) en zullen patiënten hun bloedglucose controleren met een
gewone glucometer voor hypoglykemie, wat het meest waarschijnlijke nadelige
effect is dat wordt verwacht bij niet-diabetische patiënten. Patiënten zullen
de eerste 6 maanden maandelijks worden gezien en nog een keer na nog eens 3
maanden.

Het onderzoeksgeneesmiddel glibenclamide, ook wel Glyburide genoemd, is een sulfonylureumderivaat van de tweede generatie dat werkt als een oraal antihyperglykemisch middel dat wordt gebruikt voor de behandeling van niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus. Het behoort tot de sulfonylureumklasse van insulinesecretagogen, die een verhoogde insulinesecretie en verlaging van de bloedglucose bevorderen vanwege de remmende werking op in de pancreas tot expressie gebrachte SUR1-afhankelijke KATP-kanaalisovormen (ABCC8). Glibenclamide werd bijna 30 jaar geleden door de EMA goedgekeurd voor gebruik bij type II diabetes, is gemakkelijk verkrijgbaar bij apotheken en is niet duur. Het medicijn is verkrijgbaar in tabletten van 5 mg met breukstreep en daarom gemakkelijk te verdelen in twee doses van 2,5 mg. Het is met succes gebruikt voor de langdurige behandeling van diabetes type II bij kinderen en volwassenen. Het wordt over het algemeen goed verdragen en hypoglykemie is de belangrijkste bijwerking. De gebruikelijke startdosering van glibencamide bij volwassenen met type 2-diabetes is 2,5 mg eenmaal daags. Tijdens de verkennende studie stellen we voor om bij CS-patiënten met een lagere dosis te starten, aangezien ze geen diabetes hebben en daarom het risico lopen hypoglykemie te ontwikkelen. We starten met een inloopperiode van 2 weken met 1,25 mg eenmaal daags en monitoren nauwlettend op tekenen en symptomen van hypoglykemie en we monitoren de bloedglucose met een continue glucosesensor. Patiënten zullen door een gespecialiseerde verpleegkundige worden geïnstrueerd hoe ze hypoglykemische symptomen kunnen herkennen en hoe ze ermee om moeten gaan in geval van hypoglykemie. Als patiënten hypoglykemie ontwikkelen bij deze dosis, zullen ze van het onderzoek worden uitgesloten. Als ze 1,25 mg per dag goed verdragen, verhogen we de dosis na 2 weken naar 2,5 mg per dag voor nog eens 2 weken.

De meeste tests, behalve de huidbiopsie en de continue glucosesensor, zijn
niet-invasief. Patiënten zullen zorgvuldig worden geïnstrueerd hoe ze
hypoglykemie kunnen herkennen en hoe ze ermee om moeten gaan als de
bloedglucosespiegel daalt tot <3,9 mmol / l. 24-uurs glucoseprofielen worden
dagelijks geüpload en geëvalueerd tijdens de inloopperiode en wekelijks daarna.
Daarom zijn we van mening dat hoewel hypoglykemie een ernstige bijwerking is,
de 24-uurs glucosemonitoring en de instructies dit risico aanzienlijk zullen
verminderen. Andere bijwerkingen die zijn gemeld met Glibenclamide worden
gezien bij minder dan 2% van de behandelde patiënten. Gezien de veelbelovende
preklinische gegevens, zouden CS-patiënten direct baat kunnen hebben bij de
behandeling als glibenclamide CS-gerelateerde kenmerken verbetert.