Een fase 1/2, open-label multicenteronderzoek naar DCC-3014 ter beoordeling van de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek bij patiënten met gevorderde tumoren en reusceltumor van de weke delen

Deciphera Pharmaceuticals, LLC ontwikkelt het nieuwe medicijn DCC 3014 als
oraal geneesmiddel voor de behandeling van gevorderde tumoren en DTGCT. Dit
geneesmiddel blokkeert de activiteit van specifieke genen m.n. CSF1R. Genen
zijn de instructies die uw cellen vertellen wat ze moeten doen. Bij gevorderde
tumoren en DTGCT is er sprake van veranderingen in de genen, zodat de
instructies niet meer kloppen en tumoren kunnen groeien. Tijdens
laboratoriumonderzoek is aangetoond dat DCC-3014 genen die de cel verkeerde
instructies geven blokkeert. U wordt uitgenodigd deel te nemen aan een
onderzoek naar DCC 3014.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514933-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstellingen:
* Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van DCC-3014.
* Het karakteriseren van het farmacokinetisch (PK) profiel van DCC-3014.
* Het vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) van DCC-3014.
* Het vaststellen van de aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) van DCC-3014.
* Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van DCC-3014 volgens de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 bij patiënten met
tenosynoviale reusceltumoren (tenosynovial giant cell tumor (TGCT) voorheen
bekend als synovitis villonodularis pigmentosa [PVNS] of reusceltumor van de
peesschede [GCT-TS]) (alleen expansiecohort A).

Secundaire doelstellingen (alleen expansiecohort B bij DTGCT)
* Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van DCC-3014 aan de hand van de
tumorvolumescore (TVS) en gemodificeerde RECIST-criteria (mRECIST).
* Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op het bewegingsbereik.
* Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op de lichaamsfunctie, ergste
pijn en ergste stijfheid via door de patiënt gerapporteerde (patient reported
outcome; PRO) uitkomstmaten.

Verkennende doelstellingen:
* Het evalueren van het preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit van DCC
3014 bij patiënten met kwaadaardige vaste tumoren (MST) (dosisescalatie).
* Het evalueren van het preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit van DCC
3014 bij patiënten met TGCT (dosisescalatie en expansiecohort B)
* Het onderzoeken van de relatie tussen werkzaamheid of veiligheid en PK
* Het onderzoeken van de effecten van DCC-3014 op het bewegingsbereik bij TGCT
(dosisescalatie en expansiecohort B).
* Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op symptomatische verlichting en
functionele beoordelingen met gebruikmaking van PRO uitkomstmaten
(dosisescalatie en expansiecohorten A en B).
* Het onderzoeken van de effecten van DCC-3014 op bepaalde biomarkers in de
micro-omgeving van de tumor en het perifeer bloed.
* Het onderzoeken van het mechanisme van stijgingen van serumenzymconcentraties.
* Het beoordelen van polymorfe kiemlijnvariaties in genen die betrokken zijn
bij het metabolisme of afzetting van DCC-3014 of in functie van de veiligheid
of werkzaamheid.

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek naar DCC-3014 (vimseltinib) dat in
meerdere centra wordt uitgevoerd bij patiënten met gevorderde tumoren en TGCT.
Dit onderzoek bestaat uit twee afzonderlijke delen; in het dosisescalatiedeel
worden patiënten met MST en TGCT opgenomen (fase 1) en in het expansiedeel
alleen patiënten met TGCT (fase 2).
In dit onderzoek worden patiënten opgenomen met vaste tumoren of manifestaties
van kanker met een bekende bijdrage van macrofagen of fagocyten, d.w.z. tumoren
met een bekende expressie van de koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R)
of liganden ervan, koloniestimulerende factor (CSF1) of interleukine (IL)-34,
bevestigd door de literatuur of door eerdere testen. Een goed voorbeeld van
dergelijke ziekten is TGCT, waarbij abnormale overproductie van CSF1 aanleiding
is tot de werving van macrofagen wat resulteert in lokale destructie van
gewrichten en anti CSF1R-therapie is hierbij klinisch effectief gebleken.
Patiënten met veel voorkomende carcinomen die een hoge tumorinfiltrerende
macrofaagcontent hebben, komen in aanmerking voor het onderzoek. Daarnaast
worden tumor geassocieerde manifestaties die gekenmerkt worden door
macrofaagpathofysiologie waaronder botmetastases en ascites of effusies die
doorgaans hoge concentraties macrofagen bevatten, opgenomen in het onderzoek.
DCC-3014 wordt bij patiënten oraal toegediend in 28-daagse cycli volgens
toegewezen dosis en dosisschema. Patiënten kunnen de behandeling blijven volgen
tot tumorprogressie, het optreden van onaanvaardbare toxiciteit, het intrekken
van de toestemming, de arts anders beslist of tot commercialisering van het
product. Als er geen andere behandelingen beschikbaar zijn, kunnen patiënten de
behandeling na tumorprogressie blijven ontvangen mits de onderzoeker en de
opdrachtgever daarmee akkoord gaan. Daarnaast kan de behandeling in overleg
tussen de opdrachtgever en de onderzoeker worden verlengd voor patiënten bij
wie is aangetoond dat zij klinisch voordeel hebben van het geneesmiddel, het
geneesmiddel goed verdragen en zich houden aan de onderzoeksprocedures.
Dosisescalatiefase:
Patiënten met vaste tumoren ontvangen het onderzoeksgeneesmiddel, DCC-3014, in
een dosis die bij de inschrijving aan hen toegewezen wordt. De aanvangsdosis is
10 mg eenmaal daags (q.d.), op basis van data van niet-klinische toxicologie-
en PK-onderzoeken. Op basis van de klinische ervaringen van Cohort 1 (10 mg
q.d.), kunnen in de daaropvolgende cohorten (Cohort 2 en hoger) laaddoses
gevolgd door onderhoudsdoses gebruikt worden..
Bijkomende dosisschema*s (bv. oplaaddosisfase van 3 tot 7 dagen of aanpassingen
aan de onderhoudsdosisschema*s) waaronder dosering eenmaal daags kunnen worden
verkend op basis van PK-, farmacodynamiek en veiligheidsgegevens alsook door
overleg en overeenkomst tussen de opdrachtgever en onderzoekers na
PK/farmacodynamische analyses.
Dosisescalatie van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden gebaseerd op een
farmacologisch geleide 3+3-onderzoeksopzet bij patiënten met MST en TGCT. In
elke dosisniveaucohort zullen aanvankelijk ten minste 3 patiënten worden
opgenomen. Als een patiënt een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart tijdens
Cyclus 1, dan wordt de cohort uitgebreid naar 6 patiënten. Als <=1 op 6
patiënten (minder dan 33%) een DLT ervaart, kan het dosisniveau worden
geëscaleerd. Als >=2 patiënten van de 3 tot 6 patiënten (>=33%) een DLT ervaren
tijdens Cyclus 1, dan wordt de dosisescalatie stopgezet, en wordt een cohort
met een lager dosisniveau uitgebreid voor de vaststelling van de MTD. Besluiten
over dosisverhoging en het dosisniveau van de volgende cohort worden genomen op
basis van evaluaties van minstens 3 patiënten na voltooiing van cyclus 1 en in
overleg tussen de opdrachtgever en de onderzoekers. Een patiënt is evalueerbaar
in de dosisescalatiefase als de patiënt ofwel een DLT heeft ervaren tijdens
Cyclus 1 of >=80% van de geplande doses van het onderzoeksgeneesmiddel heeft
ontvangen in Cyclus 1, na een beoordeling van beschikbare veiligheids-, PK en
farmacodynamische data. Vanaf cohort 4 mag de totale dosis die in de eerste
cyclus wordt gegeven, niet meer dan 50% hoger zijn dan die in de voorgaande
cohort.
De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij niet meer dan 1
van de 6 DLT evalueerbare patiënten (< 33%) een DLT ervaart in Cyclus 1 tijdens
dosisescalatie. De RP2D kan gelijk zijn aan de MTD of kan een biologisch
actieve of maximaal haalbare dosis zijn, die lager is dan de MTD. Voor
patiënten met MST en TGCT kunnen verschillende RP2D*s worden vastgesteld. Voor
de vaststelling van de MTD is het noodzakelijk dat ten minste 6 patiënten
worden behandeld met hetzelfde dosisniveau terwijl de bepaling van RP2D wordt
gebaseerd op de veiligheid en verdraagbaarheid van minstens 3 patiënten indien
er niet meer dan 1 op 6 DLT-evalueerbare patiënten (een) DLT(*s) ervaren in
Cyclus 1 aan een hoger dosisniveau.
In elke dosisescalatiecohort kunnen er tot 6 bijkomende patiënten worden
ingeschreven voor de evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid, PK en
farmacodynamiek (tot 12 patiënten). Vanaf het starten met dosisescalatiecohort
8 worden alleen patiënten met TGCT ingeschreven in de escalatiefase.
Expansiefase (cohorten A en B voor patiënten met TGCT):
De expansiefase wordt geopend na bepaling van de RP2D in de dosisescalatiefase.
Dit kan eventueel eerder zijn dan de bepaling van de MTD, indien er nog verder
onderzoek wordt gedaan met hogere doses.
Het expansiedeel bestaat uit 2 cohorten ter verdere evaluatie van de
veiligheid, PK, farmacodynamiek en voorlopige werkzaamheid van DCC 3014 bij
patiënten met TGCT. In de expansiefase worden geen patiënten met MST opgenomen.
In expansiecohort A worden ongeveer 40 patiënten met TGCT ingeschreven die niet
eerder behandeld zijn met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie (met uitzondering
van imatinib of nilotinib), voor behandeling met de RP2D-dosis. Intra-patiënt-
dosisescalatie zal worden toegestaan na overleg tussen de opdrachtgever en de
onderzoeker; het dosisniveau kan met 1 dosisniveau per keer worden verhoogd.
Als er geen klinisch voordeel wordt geobserveerd bij de eerste 10 patiënten die
minstens één scan na dosering hebben voltooid, wordt expansiecohort A
afgesloten.
In expansiecohort B worden ongeveer 20 patiënten met TGCT ingeschreven die
eerder behandeld zijn met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie, voor behandeling
met de RP2D-dosis. Intra-patiënt-dosisescalatie zal worden toegestaan, zoals
beschreven voor Cohort A. Als er geen klinisch voordeel wordt geobserveerd bij
de eerste 10 patiënten die minstens één scan na dosering hebben voltooid, wordt
expansiecohort B afgesloten.
Indien >=33% van de patiënten een bijwerking (AE) ervaren die voldoet aan de
definitie van DLT tijdens cyclus 1 in een gegeven cohort, zal de dosis van alle
patiënten worden gereduceerd tot een lagere dosis bepaald door de opdrachtgever
en onderzoekers. Patiënten die nadien worden ingeschreven, worden aan het
lagere dosisniveau behandeld.

N/A

Bijwerkingen van DCC-3014

Tijdens de behandeling kunt u bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel
ondervinden. U kunt alle, sommige of geen bijwerkingen ondervinden en de
bijwerkingen kunnen variëren in ernst. De bijwerkingen kunnen licht,
matig-ernstig, ernstig, levensbedreigend of dodelijk zijn. Veel bijwerkingen
kunnen kort nadat het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt verdwijnen,
maar in sommige gevallen kunnen bijwerkingen langer aanhouden of permanent
zijn. Tevens bestaat het risico dat zich een zeldzame of voorheen onbekende
bijwerking voordoet. Als een van deze bijwerkingen zich voordoet, moet u dit
aan uw onderzoeksarts vertellen. Hij kan u andere geneesmiddelen voorschrijven
om eventueel ongemak dat u ervaart te verlichten.

Dit is het eerste onderzoek naar DCC-3014 bij mensen. De bijwerkingen zijn
daarom nog niet goed vastgesteld.

Tot 28 augustus 2020 hebben 60 patiënten, waarvan 37 patiënten met
verschillende soorten kanker en
23 patiënten met reusceltumor van de weke delen (TGCT) DCC-3014 ontvangen in
het escalatieonderzoek in
fase 1 (deel 1) in verschillende doseringen en verschillende dosisschema*s.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die bij ten minste 6 patiënten (10%) zijn
gemeld, staan hieronder
opgesomd. Deze bijwerkingen kunnen in verband worden gebracht met DCC-3014:
• Periorbitaal oedeem (zwelling rond de ogen door de ophoping van vocht) (28%)
• Verhoogd gehalte in het bloed van een enzym dat door de lever wordt
geproduceerd, wat in
zeldzame gevallen kan duiden op leverschade (23%)
• Vermoeidheid (23%)
• Verhoogd gehalte in het bloed van een enzym dat door het hart of de spieren
wordt
geproduceerd, wat kan duiden op spierschade/-ontsteking of zelden op schade aan
het hart
(22%)
• Verhoogd gehalte in het bloed van enzymen die door de alvleesklier worden
geproduceerd, wat
kan duiden op schade of ontsteking van de alvleesklier (17%)
• Diarree (12%)
• Misselijkheid (12%)
• Oedeemvorming in het gezicht (zwelling van het gezicht door de ophoping van
vocht) (12%)
• Jeuk (12%)

Bijwerkingen die bij meer dan 3 patiënten (5%) maar bij minder dan 6 patiënten
(10%) zijn gemeld:
• Perifeer oedeem (zwelling van de armen en/of benen door de ophoping van
vocht) (8%)
• Uitslag (8%)
• Spierpijn (7%)
• Buikpijn (5%)
• Braken (5%)

Tot 28 augustus 2020 zijn er 14 patiënten (23%) overleden tijdens deelname aan
het onderzoek. Geen van deze sterfgevallen werd in verband gebracht met
DCC-3014. De meeste sterfgevallen waren het gevolg van ziekteprogressie bij
patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren. Er werden geen sterfgevallen
gemeld bij patiënten met reusceltumor van de weke delen.
Mogelijke geneesmiddelinteracties: DCC-3014 kan de werking van andere
geneesmiddelen die u gebruikt beïnvloeden. Andere geneesmiddelen kunnen
eveneens de werking van DCC-3014 beïnvloeden. Er kunnen zich allergische
reacties voordoen. Daarom is het belangrijk dat u uw onderzoeksarts vertelt
over andere geneesmiddelen die u voorafgaand aan en tijdens het onderzoek
gebruikt. Uw onderzoeksarts kan bepaalde geneesmiddelen die u gebruikt
nauwlettender in de gaten houden. Uw onderzoeksarts vertelt u welke
geneesmiddelen u tijdens dit onderzoek niet mag gebruiken.
Voorzorgsmaatregel fototoxiciteit: Gedurende het onderzoek moet u sterk
zonlicht, hoogtezonlampen en andere bronnen van ultraviolette straling (een
soort licht) vermijden. Om fototoxiciteit te voorkomen, wordt het gebruik van
de volgende producten aanbevolen: zonnebrandcrème met een beschermingsfactor
van 30 of meer, hypoallergene vochtinbrengende crème of zalf voor de droge huid
en milde huidverzorgingsproducten, zeep en reinigingsmiddelen zonder parfums.
Allergische reacties
Zoals bij elk geneesmiddel bestaat de kans dat zich een allergische reactie
voordoet. Als u een zeer ernstige allergische reactie hebt, loopt u het risico
te overlijden. Symptomen van allergische reacties zijn onder andere jeukende
uitslag (galbulten) of zwelling van de keel, waardoor u moeilijk kunt ademhalen.
Vraag meteen om medische hulp en licht de onderzoeksarts en het
onderzoekspersoneel in als u tijdens het onderzoek een van deze symptomen of
andere bijwerkingen ervaart.
Metingen
Bloedafname
Bloedafname kan pijn en/of zwelling op de injectieplaats, duizeligheid, een
licht gevoel in het hoofd, bloedingen of blauwe plekken veroorzaken. U kunt
flauwvallen en/of een infectie ontwikkelen met roodheid en irritatie van de
ader op de plek waar het bloed wordt afgenomen. Wanneer er frequent bloed wordt
afgenomen kan dit leiden tot bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen). Als u
nuchter moet zijn (niets mag eten) kan uw bloedsuikerspiegel dalen. U kunt zich
moe, hongerig en/of misselijk voelen. Mocht u diabetes hebben, dan is het
belangrijk om met uw arts te overleggen hoe uw bloedsuikerspiegel gereguleerd
kan worden op de momenten dat u nuchter moet zijn.
Het totale volume bloed dat wordt afgenomen is afhankelijk van hoe lang u in de
studie meedoet. Bij Kuur 1 80 ml en ongeveer 60 ml tijdens Kuur 2 en Kuur 3, en
vervolgens ongeveer 56 ml voor de volgende bezoeken (eenmaal per maand
gedurende 2 jaar). Dit kan meer zijn als u niet-geplande bezoeken moet
afleggen. Deze hoeveelheid zou bij volwassenen echter geen problemen mogen
veroorzaken. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt in één keer 500 ml bloed
afgenomen. In fase 1 worden de testen uitgevoerd op uw onderzoekslocatie. In
fase 2 worden de monsters naar een centraal laboratorium gestuurd.
Elektrocardiogram
Mogelijke bijwerkingen zijn huidirritatie door de plakkers van de
ECG-elektroden of pijn wanneer de plakkers worden verwijderd.
Tumorbiopt:
De risico's die verbonden zijn aan een biopsie van uw tumor omvatten
bloedingen, pijn en infectie. U krijgt een verdoving om de plek waar het biopt
wordt afgenomen gevoelloos te maken. Als de verdoving uitgewerkt raakt, kunt u
pijn voelen. Deze kan enkele dagen aanhouden. Risico*s geassocieerd met lokale
verdoving zijn onder andere pijn tijdens toediening, aanhoudende
gevoelloosheid, infectie of een reactie op de verdoving.
MRI-scan
MRI-scanners maken gebruik van een grote magneet en radiogolven om foto*s van
uw lichaam te maken. Het scannen kan 30 tot 60 minuten duren. De effecten van
magnetische velden in een MRI-scanner zijn uitgebreid onderzocht. Er zijn geen
risico*s bekend van blootstelling aan de magnetische velden. Voorafgaand aan
een MRI-scan wordt u gevraagd een aantal vragen van het MRI-personeel te
beantwoorden om er zeker van te zijn dat er geen medische redenen zijn op grond
waarvan u geen MRI-scan mag ondergaan. U mag geen MRI-scan ondergaan als u een
pacemaker, metalen hartklep(pen) of bepaalde soorten metalen aneurysmaklemmen
hebt. U mag geen MRI-scan ondergaan als u een geïmplanteerde elektronische
infusiepomp of andere metalen onderdelen in uw lichaam hebt.
U ligt plat op een tafel die in een horizontale buis in een grote magneet wordt
geschoven. U kunt zich doordat u zich in een kleine ruimte bevindt *opgesloten*
voelen en u hoort tijdens de MRI-scan harde kloppende geluiden. Voor sommige
MRI-scans kunt u MRI-contrastvloeistof toegediend krijgen. Deze
contrastvloeistof wordt in uw ader geïnjecteerd. U krijgt de
MRI-contrastvloeistof niet toegediend als u een afwijkende nierfunctie hebt.
Het komt niet vaak voor, maar u kunt warmte of pijn voelen op de plaats waar de
naald is ingebracht. U kunt ook misselijk zijn, braken of hoofdpijn krijgen.
Ernstige allergische reacties die levensbedreigend zijn, komen zeer zelden voor.
Het onderzoeksgeneesmiddel kan ook bijwerkingen veroorzaken die nog onbekend
zijn en niet verwacht worden.