Een fase 1/2 multicenter-onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van KTE-X19 bij kinderen en adolescenten. Proefpersonen met terugval/refractaire B-precursor Acuut Lymfatische leukemie of terugval/refractair B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (ZUMA-4)

Acute lymfoblastische leukemie is een heterogene groep van lymfoïde
aandoeningen die veroorzaakt wordt door de klonale proliferatie van onvolwassen
lymfocyten van B-cel- of T-cellijnen in het bloed, beenmerg en andere organen.
De aandoening treedt op in een bimodale leeftijdsverdeling, met 60% van de
gevallen bij patiënten jonger dan 20 jaar, en 25% van de gediagnosticeerde
gevallen in de leeftijd van 45 jaar en ouder.

Het is de meest voorkomende maligniteit bij kinderen, en omvat 75% van
kinderleukemie en ongeveer 30% van alle kinderkankers bij patiënten (Rizzari et
al 2014, Hoffman et al 2014). ALL komt minder vaak voor bij volwassenen met
ongeveer 10.000 nieuwe gevallen in Europa elk jaar (Bassan et al 2004). De
incidentie van ALL piekt tussen 0 en 14 jaar (Hassan et al 2014). Bij kinderen
komt ALL enigszins vaker voor bij jongens dan bij meisjes. In Europa bedroegen
de jaarlijkse incidentiefrequenties voor kinderen tussen 2 en 4 per 100.000,
praktisch gelijk aan de frequenties in andere ontwikkelde continenten. Dit
omvat de Verenigde Staten, waar er ongeveer 3.600 nieuwe ALL-gevallen per jaar
worden gemeld bij pediatrische en adolescente patiënten. Patiënten met ALL
presenteren zich met symptomen zoals vermoeidheid, gebrek aan energie,
gemakkelijk bloeden of blauwe plekken oplopen, dyspneu, duizeligheid en
infecties. Andere symptomen zijn koortsaanvallen, nachtzweten of
gewichtsverlies. Kinderen kunnen zich ook met alleen pijn in extremiteiten en
gewrichten presenteren.

Voor 20% van de gevallen die recidiveren na een initiële respons, levert
opnieuw inductie van remissie in 70-90% van de patiënten, de langetermijn
overlevingsfrequenties zijn echter significant lager dan in patiënten die niet
zijn gerecidiveerd, en liggen tussen de 40-50%. Uitkomsten zijn slechter bij
patiënten die primair refractair zijn, recidiveren na de setting van eerste
'redding' en daarna, en die recidiveren /refractair zijn na
stamceltransplantatie ((Malempati et al 2007; Nguyen et al 2008, Gaynon et al
1998; Hoffman et al 2014).

Omdat de meeste gevorderde kankergevallen uiteindelijk refractair worden voor
conventionele therapie, zijn nieuwe behandelmodaliteiten nodig. Immunotherapie,
gebaseerd op versterking van een immuunrespons tegen de tumor, is een
veelbelovende benadering voor behandeling van veel kankertypes. T-cellen spelen
een belangrijke rol in de vernietiging van zieke cellen in het hele lichaam.
Studies met immuun checkpoint remmers en tumor infiltrerende lymfocyten toonden
de potentie van T-cellen om kanker te behandelen. T-cellen moeten de juiste
specificiteit hebben voor een tumor, aanwezig zijn in voldoende aantallen, en
lokale immunosuppressieve factoren overwinnen om effectief te zijn.
Gemanipuleerde T-cellen zijn een veelbelovende benadering voor kankertherapie
(Kershaw et al 2013).

Engineered Autologous Cell Therapy (eACT*) is een procedure waarbij de eigen
T-cellen van een patiënt worden afgenomen en vervolgens genetisch gemodificeerd
om antigeen expressie op het celoppervlak van specifieke maligniteiten te
herkennen en aan te vallen (Kochenderfer et al 2013). De mogelijkheid om humane
T-cellen genetisch te modificeren en te gebruiken voor kankerregressie bij
patiënten is aangetoond in een aantal studies en heeft mogelijkheden geopend
voor de behandeling van patiënten met een breed spectrum aan kankertypes,
waaronder B-cel maligniteiten met expressie van het CD19 antigen. CD19 is een
95 kDa transmembraan eiwit dat alleen in de B-cellijn wordt geëxprimeerd. Het
wordt geëxprimeerd in alle normale B-cellen en begint in het pre-B-cel stadium
tot aan het uiteindelijke differentiatiestadium. Er wordt geen expressie gezien
in pluripotente stamcellen of de meeste plasmacellen. Het patroon van
CD19-expressie wordt voortgezet in B-cel maligniteiten, waaronder alle subtypes
van B-cel NHL, chronisch lymfatische leukemie (CLL) en non-T-cel acute
lymfoblastische leukemie (ALL; Blanc et al 2011) met uitzondering van multipele
myeloom. Hoewel er recentelijk vooruitgang is geboekt in nieuwe therapieën voor
deze B-cel maligniteiten (Wang et al 2013* Byrd et al 2013* Furman et al 2014),
ontwikkelen de meeste patiënten uiteindelijk resistentie tegen goedgekeurde
therapieën. Chimerisch antilichaam receptor+ T-celtherapie kan mechanismen van
resistentie voorkomen en is mogelijk een antwoord op de onvervulde medische
behoefte voor deze patiënten.

Een anti-CD19 CAR werd gegenereerd in de Surgery Branch van het National Cancer
Institute (NCI). Deze CAR bevatte antilichamen afkomstig van de muis, zoals
enkelstrengige variabele fragmenten (scFv) gederiveerd uit het antilichaam
FMC63, het CD3-zeta T-cel activeringsdomein en een CD28 co-stimulerend domein.
In preklinische modellen herkende en doodde de anti-CD19 CAR CD19+
targetcellen in vitro en in vivo. Een fase 1 studie van deze anti-CD19 CAR is
uitgevoerd in de NCI met anti-CD19 CAR+ T-cellen die gegenereerd werden door
retrovirale transductie en in de NCI vervaardigd werden. Conditionerende
chemotherapie gevolgd door infusie van anti-CD19 CAR-T-cellen heeft duurzame
respons aangetoond in de meerderheid van patiënten met recidiverende en
refractaire CLL, indolente NHL, diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL), en
primaire mediastinale B-cel lymfoom (PMBCL) waarbij de voornaamste toxiciteit
het cytokine release syndrome (CRS) was. KTE-X19 maakt gebruik van de anti-CD19
CAR van het NCI en wordt vervaardigd volgens een gestroomlijnd, gesloten
productieproces.

De primaire doelstelling van fase 1 is om de veiligheid van KTE-X19 te
evalueren.

De primaire doelstelling van fase 2:

ALL Cohort:
Om de werkzaamheid van KTE-X19 te evalueren, zoals gemeten door de totale
complete remissiefrequentie gedefinieerd als complete remissie (CR) en complete
remissie met partieel hematologisch herstel (CRh) in pediatrische en
adolescente proefpersonen met recidiverende/refractaire B-precursor acute
lymfoblastische leukemie (r/r ALL).

NHL Cohort:
NHL-cohort: om de werkzaamheid van KTE-X19 te schatten, gemeten aan de hand van
het objectieve responspercentage (ORR), gedefinieerd als een volledig respons
of een gedeeltelijke respons (CR + PR) bij pediatrische proefpersonen met r / r
NHL.

Secundaire doelstellingen omvatten beoordeling van de veiligheid en
verdraagbaarheid van KTE-X19 en aanvullende werkzaamheidseindpunten.

Studie KTE-C19-104 is een multicenter, open-label, fase-1- en fase-2-studie ter
evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van KTE-X19 in pediatrische en
adolescente proefpersonen met r/r ALL.

Maximaal 75 proefpersonen mogen in de gehele studie worden opgenomen om 3-12
deelnemers te verkrijgen die evalueerbaar zijn voor dosis-limiterende
toxiciteit (DLT) in fase 1 en 50 proefpersonen in de gemodificeerde
intention-to-treat (mITT) -populatie in fase 2 van de studie.

Tijdens fase 1 worden ongeveer 3-12 deelnemers met hoge belasting [M3 status
(>25% leukemische blasten in het beenmerg) of >=1000 blasten/mm^3 in de perifere
circulatie] r/r ALL-ziekte die evalueerbaar zijn voor DLT onderzocht om de
veiligheid van KTE-X19 te beoordelen. Een intern safety review team (SRT) van
de sponsor zal, in samenwerking met ten minste 1 onderzoeker, de
veiligheidsgegevens beoordelen en aanbevelingen doen betreffende verdere opname
in fase 1 of doorgaan naar fase 2 op basis van de incidentie van DLT's en het
algehele veiligheidsprofiel van KTE-X19.

Tijdens fase 2 worden 50 proefpersonen in de mITT-populatie beoordeeld ter
evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van KTE X19. Van deze subgroep zal
de verhouding deelnemers die wel en deelnemers die geen eerdere
blinatumomab-behandeling ondergingen ongeveer 15:35 zijn. Een eerdere
behandeling met blinatumomab is gedefinieerd als een behandeling van ten minste
2 weken. Een Data Safety Monitoring Board (DSMB) zal de veiligheid- en
werkzaamheidsgegevens beoordelen nadat 20 en nadat 35 proefpersonen in de
mITT-populatie van fase 2 gedurende 3 maanden konder worden gevolgd.

Elke studiedeelnemer dient in te stemmen met of toestemming te verlenen voor
deelname aan de studie (afhankelijk van IRB-eisen) en wordt gecontroleerd op
geschiktheid voor deelname aan de studie. Eenmaal goedgekeurd en opgenomen in
de studie, ondergaat elke deelnemer hetzelfde behandelingsschema en dezelfde
verplichte procedures, ongeacht de studiefase. Elke deelnemer doorloopt de
volgende studieperioden:

• Screening
• Opname/leukaferese
• Overbruggende chemotherapie en CSF (cerebrospinal fluid) -profylaxe
• Conditionering met chemotherapie
• Behandeling met studiegeneesmiddel (SG)
• Evaluatie na behandeling
• Langlopende follow-up

KTE-X19 behandeling bestaat uit conditionerende chemotherapie met 900 mg/m^2 cyclofosfamide & 25 mg/m^2 fludarabine gedurende 3 dagen, gevolgd door een streefdosis van 2 x 10E6 CAR+ T-cellen/kg (minimaal 1 x 10E6 CAR+ T-cellen/kg).

Voor een studiebehandeling dient de patiënt gedurende ten minste 7 dagen in het
ziekenhuis te worden opgenomen. Vóór infusie van KTE-X19 ontvangt de patiënt
gedurende 3 dagen chemotherapie. De patiënt kan bijwerkingen ervaren na de
behandeling.