Fase I/II klinisch studie met autologe hematopoietische stamcel gentherapie bij RAG1-deficiënte ernstige gecombineerde immuundeficiëntie

Ernstige gecombineerde immuundeficientie (SCID) is een genetisch heterogene
levensbedreigende ziekte die wordt gekenmerkt door een ernstig gestoorde T cel
ontwikkeling al dan niet in combinatie met gestoorde NK en B cel ontwikkeling
of functie afhankelijk van het genetische defect. Mutaties in de recombinatie
activerende genen 1 en 2 (RAG1 en RAG2) vertegenwoordigen ongeveer 20% van alle
typen SCID. SCID betreft een urgente pediatrische aandoening die leidt tot
ernstige en herhaaldelijk optredende infecties vaak in combinatie met
aanhoudende diarree en achterblijvende groei. Onbehandeld verloopt de ziekte
veelal fataal binnen het eerste levensjaar.
Momenteel vormt allogene stamceltransplantatie (HSCT) de enige curatieve
behandeling voor RAG1 deficiënte SCID. Ondanks verbetering in de HSCT
uitkomsten in de afgelopen decennia, blijft HSCT geassocieerd met ernstige
potentiële complicaties zoals graft-versus-host ziekte die resulteren in een
ongunstige uitkomst vooral bij patiënten die worden getransplanteerd met een
niet-gematchte donor.
In recente jaren heeft gentherapie gebaseerd op transplantatie van genetische
gecorrigeerde autologe hematopoietische stamcellen (HSC) zich ontwikkeld tot
een veilige en effectieve therapeutische behandeling voor kinderen met de
X-gebonden en ADA-deficiënte varianten van SCID.
We hebben recent aangetoond dat gentherapie d.m.v. lentivirale
self-inactivating (SIN) vectoren met een codon-geoptimaliseerde variant van
humaan RAG1 effectief is om T en B cel ontwikkeling en functie in een muismodel
voor RAG1-deficiënte SCID te herstellen.
In de huidige fase I/II exploratieve interventie studie zal de uitvoerbaarheid,
de veiligheid en de effectiviteit van gentherapie met genetisch gecorrigeerde
autologe CD34+-geselecteerde cellen uit gemobiliseerd perifeer bloed of uit
beenmerg worden bestudeerd in patiënten met RAG1-deficiënte SCID met een
indicatie voor allogene HSCT maar waarvoor geen HLA-gematchte donor beschikbaar
is.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510204-50-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel: Het belangrijkste doel van deze studie is het aantonen van de
uitvoerbaarheid en de veiligheid van stamcelgentherapie bij patiënten met
RAG1-deficiënte SCID uitgevoerd met autologe CD34+-geselecteerde
hematopoietische stamcellen die zijn gecorrigeerd d.m.v. een lentivirale SIN
vector coderend voor codon-geoptimaliseerd humaan RAG1 cDNA.

Secundaire doel: Het aantonen van de effectiviteit van deze therapeutische
interventie o.b.v. a) T en B cel reconstitutie op één jaar na toediening van
het te onderzoeken geneesmiddel (IMP), b) persisteren van de gen markering in
myeloïde en lymfoïde cellijnen in bloed en beenmerg, en c) herstel van
failure-to-thrive en ernstige infecties

Deze studie is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, exploratieve open-label,
multicenter fase I/II interventionele studie opgezet ter behandeling van
kinderen met RAG1 deficiënte SCD en een leeftijd tot 24 maanden, met een
indicatie voor allogene stamceltransplantatie en waarvoor geen gematchte donor
beschikbaar is.
De studie betreft de toediening van autologe CD34+ cellen die zijn
getransduceerd met de pCCL.MND.coRAG1.wrpe lentivirale vector (hierna aangeduid
als RAG1 LV CD34+ cellen) bij tien patiënten met RAG1-deficiënte SCID.

Patiënten ontvangen een enkelvoudige infusie met autologe CD34+ hematopoietische stamcellen getranduceerd met de pCCL.MND.coRAG1.wrpe lentivirale vector (RAG1 LV CD34+ cellen).

De studie richt zich op uitvoerbaarheid, veiligheid en effectiviteit van
gentherapie d.m.v. genetisch gecorrigeerde autologe HSC bij RAG1-deficiënte
SCID patiënten. Op basis van resultaten verkregen in andere gentherapie studies
en onze eigen preklinische ervaringen blijkt toediening van gekweekte en met
gentransductie behandelde autologe voorloper bloedcellen niet geassocieerd met
belangrijke transfusie reacties en is naar verwachting minder toxisch dan wat
kan worden verwacht tijdens allogene stamceltransplantatie, de huidige
standaard behandeling.
Het risico van en bijwerkingen geassocieerd met het gebruik van chemotherapie
voorafgaand aan de toediening van autologe genetische gecorrigeerde cellen is
vergelijkbaar of minder in vergelijking tot de situatie bij allogene
stamceltransplantatie omdat er gebruik wordt gemaakt van minder intensieve
conditionering. Het aanzienlijke risico op graft-versus-host ziekte bij
reguliere allogene stamceltransplantatie (20-25%) zal worden weggenomen in deze
studie met autologe cellen. De verwachte duur van de ziekenhuisopname, de
frequente van bloedcontroles, en het aantal poliklinische controles na de
klinische opname is grotendeels vergelijkbaar met de standaard situatie na
allogene stamceltransplantatie. Gedurende het eerste jaar na toediening van de
RAG1 LV CD34+ cellen (IMP) zal twee maal een beenmergpunctie onder algehele
anesthesie worden uitgevoerd om het aanslaan van het toegediende IMP te
bepalen. Indien mogelijk, zullen deze puncties worden gecombineerd met
reguliere handelingen die onder narcose worden uitgevoerd (bijv. het
verwijderen van een centraal veneuze lijn). Insertie mutagenese is een risico
dat verbonden is aan gentherapie m.b.v. integratie vectoren. Echter, recente
studies hebben laten zien dat de huidige generatie van virale vectoren, in het
bijzonder de SIN vectoren zoals gebruikt in deze studie, gekenmerkt worden door
een forse vermindering van de kans op insertie mutagenese. Er is bij
lentivirale gentherapie een potentieel risico op insertie mutagnese. In
tegenstelling tot de eerste generatie van retrovirale vectoren is er echter bij
patiënten die wereldwijd behandeld zijn met de lentivirale vectoren (inmiddels
meer dan 250), inclusief de variant die wordt gebruikt in onze studie, tot op
heden slechts een enkele casus met insertie mutagenese gerapporteerd. Hierbij
is van belang dat dIt een patient uit een andere ziektecategorie betreft dan
waar onze studie zich op richt.
Het verwachte voordeel van succesvolle gentherapie betreft het herstel van
humorale en cellulaire immuniteit zonder bijkomend risico op graft-versus-host
ziekte en dientengevolge een verbeterde kwaliteit van leven.