de effecten van intra uteriene blootstelling aan Tumor Necrosis Factor alpha blokkers op de ontwikkeling van het immuunsysteem bij kinderen

Opvlamming van ziekteactiviteit van chronische inflammatoire darmziekten (IBD)
tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een verhoogd risico op
prematuriteit en een laag geboortegewicht. Daarom is controle van
ziekteactiviteit in deze periode van groot belang en wordt geadviseerd om
medicatie zoals Tumor Necrosis Factor alpha blokkers (TNFα blokkers),
thiopurines en 5-aminosalicylzuur te continueren. IBD wordt vaak
gediagnosticeerd in de vruchtbare levensjaren en meestal voor de eerste
zwangerschap. Met een prevalentie van 5-500 per 100000 betekent dit dat er een
aanzienlijk aantal zuigelingen geboren worden bij moeders met IBD en mogelijk
aan immunosuppressieve medicatie wordt blootgesteld. Van de meeste bij IBD
gebruikte geneesmiddelen wordt aangenomen dat zij een laag risico vormen
tijdens de zwangerschap, omdat er geen toename van aangeboren afwijkingen is
waargenomen. De effecten op het zich ontwikkelende immuunsysteem, na
intra-uteriene blootstelling, echter zijn onbekend. TNFα blokkers worden steeds
vaker gebruikt bij de behandeling van IBD. De blokkers worden actief over de
placenta getransporteerd wat resulteert in hoge concentraties van TNFα
blokkers bij de pasgeborenen. Sommige TNFα blokkers kunnen zelfs na de leeftijd
van één jaar nog aangetoond worden. Het is bekend dat levende vaccins moeten
worden vermeden totdat de er geen TNFα remmers meer aantoonbaar zijn: in een
case report is het overlijden van een zuigeling beschreven na een
BCG-vaccinatie nadat de zuigeling in utero was blootgesteld aan een TNFα
remmer. Daarnaast zijn er kleine studies waarbij er o.a. een hoger risico op
infecties, hypogammaglobulinemie, verminderde vaccinatierespons, neutropenie en
verandering in samenstelling van T cel subpopulaties bij blootgestelde kinderen
is waargenomen. In kleine case-series na intra-uteriene blootstelling aan
thiopurines en andere immunosuppressieve geneesmiddelen, zijn ook een
verschillende immunologische veranderingen beschreven. Aangezien er nauwelijks
studies verricht zijn en de meeste studies retrospectief van aard zijn, is er
een dringende behoefte aan prospectieve studies gericht op de impact van
blootstelling aan biologicals, in het bijzonder TNFα, remmers op in de
ontwikkeling van het immuunsysteem en het potentieel risico op klinische
complicaties.
In de huidige Sars-Cov2 pandemie is het soms noodzakelijk om zwangere vrouwen
met ernstig COVID-19 te behandelen met immunomodulatoire medicatie, zoals
tocilizumab. Tocilizumab is evenals als anti-TNF alpha een monoclonaal IgG dat
de placenta kan passeren. Ook van deze immunomodulatoire medicatie is niet
bekend wat het effect is op het zich ontwikkelende immuunsysteem van de
pasgeborene. De vraag is welke follow up er van deze kinderen noodzakelijk is.
Om hier meer duidelijkheid over te krijgen zouden we deze groep kinderen graag
eenzelfde follow up willen aanbieden als de kinderen van vrouwen met IBD in de
PETIT studie. Het cohort van kinderen blootgesteld aan immunomodulatoire
medicatie ivm maternale COVID zal hierbij apart geanalyseerd worden

Om het effect van TNFα remmers op de ontwikkeling van het adaptieve en
aangeboren immuunsysteem te beoordelen zullen kinderen die blootgesteld zijn
aan TNFα remmers (met of zonder andere immunosupressieve geneesmiddelen)
vergeleken worden met kinderen die blootgesteld zijn aan immunosupressieve
geneesmiddelen ( maar geen TNFα remmers) voor verschillen ten aanzien van:
1) immunologische veranderingen in relatie tot TNFα concentratie
(immunofenotypering van T en B cellen (in het bijzonder memory B cellen bij 12
maanden) en optreden van hypogammaglobulinemie bij 12 maanden)
2) frequentie van infecties


Secundaire doelstellingen zijn:
1) vergelijking tussen kinderen die intra uterien zijn blootgesteld aan TNF
remmers met zonder andere immuunsupressiva en kinderen die zijn blootgesteld
aan andere immuunsupressiva dan TNF remmers met betrekking tot andere
immunologische markers ( immunoglobulinen, optreden van hypogammaglobulinaemie
bij geboorte, 2 en 6 maanden, vaccinatierespons, proteomics)

vergelijking tussen kinderen die intra uterien zijn blootgesteld aan TNFα
remmers met zonder andere immuunsupressiva, kinderen die zijn blootgesteld aan
andere immuunsupressiva dan TNFα remmers en gezonde kinderen met betrekking tot:
2) Immunologische markers in relatie concentratie TNFα remmer
(immuno-fenotypering van T en B-cellen, immunoglobulinen, optreden van
hypogammaglobulinemie, vaccinatierespons, proteomics)
3) frequentie van infecties
4) lange-termijn effecten op het immuunsysteem: epigenetische veranderingen in
mononucleaire cellen
5) microbioom van de darm

Exploratieve doelstellingen
Kinderen met intra-uteriene blootstelling aan immunomodulerende geneesmiddelen
vanwege maternale COVID-19 zullen in een apart cohort worden opgenomen.
Doelstelling in dit cohort zullen beschrijvend en exploratief van aard zijn.
1) meting van of immunological markers in relatie tot concentration van
immunomodulerende medicatie: immuno-fenotypering van T en B-cellen,
immunoglobulinen,vaccinatierespons, proteomics
2) frequentie van infecties
3) lange-termijn effecten op het immuunsysteem: epigenetische veranderingen in
mononucleaire cellen
4) microbioom van de darm

Prospectieve longitudinale observationele cohort studie

Gezien de eerdere observaties over mogelijke effecten van intra uteriene
blootstelling aan immunosuppressieve medicatie op het zich ontwikkelende
immuunsysteem, is follow up van blootgestelde kinderen noodzakelijk. In het
Haaglanden Medisch Centrum en het Juliana Kinderziekenhuis wordt follow up bij
deze kinderen verricht volgens een lokale richtlijn, waarin klinische follow up
en immunologische onderzoek met bepaling van immunoglobulines, flowcytometrie
en vaccinatierespons wordt geadviseerd bij kinderen die zijn blootgesteld aan
TNFα remmers in utero. In het HMC en het JKZ wordt voor deze studie 1 ml extra
bloed afgenomen bij de leeftijd van 2,6 en 12 maanden voor onderzoek naar
proteomics en vaccinatierespons. Bij de leeftijd van 12 maanden wordt 2 ml
extra bloed afgenomen voor epigenetisch onderzoek, vaccinatie respons en
proteomics. Er zal tevens placentaweefsel opgeslagen worden voor farmacologisch
en immunologisch onderzoek op een later moment. In veel andere ziekenhuizen in
Nederland wordt nog niet standaard gekeken naar het de ontwikkeling van het
immuunsysteem. Het gaat bij deze kinderen om extra bloedafnames en
polikliniekbezoeken. Voor kinderen blootgesteld aan andere immunosupressieve
medicatie (waaronder kinderen van moeders met ernstige COVID 19) bestaat op dit
moment geen richtlijn over hoe de follow up van deze kinderen plaats zal moeten
vinden, dit wordt nu per patiënt besloten. Follow up lijkt ook bij deze groep
kinderen wel gerechtvaardigd in het kader van deze studie gezien de beschikbare
literatuur waarin effecten op het immuunsysteem van andere immunosuppressieve
medicatie wel beschreven zijn. Het gaat bij deze groep kinderen om extra
bloedafnames, maar wij denken dat de belasting van de bloedafnames in
verhouding staat tot de extra informatie die dit op zal leveren over de
immunologisch effecten van andere immunosuppressieve medicatie en de noodzaak
om de gegevens van kinderen blootgesteld aan anti TNF alfa goed te kunnen
interpreteren. De resultaten van het onderzoek bij kinderen blootgesteld aan
immunosupressieve medicatie in verband met maternale COVID-19, zullen apart
geanalyseerd worden.
Voor microbioom onderzoek zal ouders gevraagd worden om bij geboorte, 2, 6 en
12 maanden een ontlastingsmonster van hun kind te doneren. Ontlastingsonderzoek
is niet-invasief onderzoek.
Voor epigenetisch onderzoek en proteomics onderzoek zal bij 20 gezonde
pasgeboren navelstrengbloed afgenomen worden alsmede bij 20 gezonde kinderen op
de leeftijd van 12 maanden tijdens inleiding of narcose die noodzakelijk is
voor een electieve ingreep waarvoor een infuus ingebracht moet worden. Het af
te nemen maximale bloedvolume voor alle kinderen is conform de aanbevelingen
van de Europese Commissie en de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie
(WHO).
Resultaten zullen worden gebruikt om de zorg voor vrouwen met IBD en COVID-19
tijdens de zwangerschap verder te optimaliseren. Als de intra-uteriene
blootstelling aan TNF remmers of ander immunomodulerende medicatie inderdaad
leidt tot een afwijkende ontwikkeling van het immuunsysteem, dan zouden
vaccinatie schema*s mogelijk aangepast moeten worden en zou langdurige follow
up moeten plaats vinden om het risico op infecties en auto immuun gemedieerde
ziekten vast te stellen.
Gezien de doelstelling van het onderzoek is het nodig om minderjarigen te
onderzoeken.
bij moeders wordt tijdens een regulier afname rondom de bevalling extra bloed
afgenomen voor bepaling van concentratie van medicatie. Ten tweede wordt bloed
afgenomen voor meting van kinkhoest antistoffen voor bepaling van effectiviteit
van kinkhoest vaccinatie tijdens de zwangerschap. Daarnaast wordt aan moeders
die borstvoeding geven en moedermelk kunnen afkolven gevraagd om op 3 momenten
10 ml moedermelk af te kolven voor farmacologisch en immunologisch onderzoek.
Bij deze studie worden geen ernstige bijwerkingen (SAE's) verwacht, gezien de
observationele aard van de studie.