Biologische OviTex versus synthetisch transplantaat bij robotische prolaps chirurgie: een multicenter, fase II-III, gedeeltelijk gerandomiseerde voorkeurstudie van patiënten

Minimaal invasieve ventrale mesh rectopexie (VMR) en sacrocolporectopexie
(SCRP) zijn algemeen aanvaarde behandelingen voor patiënten die lijden aan
bekkenverzakking.Keuze van het materiaal dat wordt gebruikt in VMR of SCRP -
synthetische of biologische chirurgische mesh - blijft onderwerp van discussie.
Recente ontwikkelingen in het gebruik van transvaginale mesh voor het
herstellen van bekkenorgaantasting (POP) in april 2019, waarbij de Food and
Drug Administration (FDA) een directe stop op de verkoop en distributie van dit
type mesh-producten heeft bevolen, hebben de perceptie over chirurgische mesh
voor VMR negatief beïnvloed. Momenteel is de meest gebruikte mesh voor VMR
synthetisch en heeft deze goede resultaten laten zien wat betreft recidief,
blootstelling aan mesh en functioneel resultaat. Hoewel de
complicatiepercentages laag zijn, zijn de ernstige complicaties van fistulatie,
erosie en dyspareunie redenen om voor een duurdere biologische mesh te kiezen.
Hoogwaardig bewijs voor synthetische versus biologische mesh ontbreekt, maar
dat weerhoudt de weerstand tegen synthetische mesh er niet van te groeien. Dit
heeft zelfs geleid tot bezorgdheid en vragen over het gebruik van synthetische
mesh door de Nederlandse overheid gericht aan de medische professionals en er
wordt gevraagd naar alternatieven.

Biologische transplantaten worden gekenmerkt door afbraak van het implantaat en
regeneratie van gastheerweefsel. Aangenomen wordt dat dit proces van degradatie
en remodellering het risico van erosie en infectie vermindert. Deze
transformatie kan echter mogelijk leiden tot een hogere kans op recidief op de
lange termijn. De kans op recidief, maar in mindere mate ook op
mesh-gerelateerde complicaties, hangt grotendeels af van de duur van de
follow-up. Aangezien de toepassing van biologic graft bij VMR relatief nieuw is
en het gebruik ervan beperkt is vanwege de hogere kosten, is de literatuur over
biologic mesh met lange termijn follow-up beperkt. Bovendien is er een
aanzienlijk verschil in de verschillende beschreven biologische gazen. Dit is
belangrijk om in gedachten te houden bij het vergelijken van de resultaten van
VMR of SCP met synthetische versus biologische mazen.

Bij VMR zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken naar
synthetische versus biologische mazen. De biologische mazen die tot dusver zijn
onderzocht zijn Biodesign en Permacol. Erosiepercentages na VMR met Biodesign
en Permacol zijn beide onderzocht in in totaal drie studies (respectievelijk N
= 349 en N = 425 in totaal) en laten lage erosiepercentages van 0 tot 0,1%
zien. Ter vergelijking: mesh-gerelateerde complicaties na VMR met synthetische
niet-resorbeerbare mesh (zoals polypropyleen) liggen rond de 2%.
2,3,5,8 Herhalingspercentages na synthetische mesh bij VMR variëren tussen 2%
en 14% na een mediane follow-up van 12-61 maanden. Bij vergelijking van studies
over biologische implantaten die recidiefpercentages rapporteren, lijkt er een
klein verschil te zijn in het voordeel van Biodesign. Studies over Biodesign
bij VMR met een mediane follow-up tussen 12 en 47 maanden tonen een
recidiefpercentage van ongeveer 5%. Literatuur over Permacol laat hogere
recidiefpercentages zien, variërend van 5 tot 14% na een mediane follow-up van
12 tot 29 maanden.

Bij SCP zijn allografts en xenografts onderzocht als alternatief voor
polypropyleen. In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek werd SCP met
polypropyleen mesh vergeleken met oplosbare fascia lata van kadaver.16 Na één
jaar follow-up had polypropyleen mesh een hoger anatomisch genezingspercentage
dan fascia lata van kadaver (91% versus 68%; p=0,007). Er traden twee
mesh-gerelateerde complicaties op bij patiënten die polypropyleen mesh kregen,
terwijl er geen enkele optrad in de allograft-groep (p=0,5). Een andere RCT met
dezelfde vergelijking en een follow-up van 5 jaar liet soortgelijke resultaten
zien, waarbij de fascia van het kadaver niet zo'n sterke steun vormde. Deprest
et al. vergeleken polypropyleen mesh met porcine grafts in een prospectieve
studie en vonden dat xenografts geassocieerd werden met meer apicale
mislukkingen en heroperaties dan met een polypropyleen mesh (21 procent versus
3 procent; p = 0,01). Er was echter geen significant verschil in functionele
resultaten tussen de twee groepen. In beide groepen werd een erosiepercentage
van 11 procent beschreven. Een recentere studie toonde positievere resultaten
voor het gebruik van xenograft.

Hoewel Biodesign (Surgisis), Permacol en andere allemaal onder de
gemeenschappelijke noemer "biologische mesh" worden gebracht, is elk van deze
producten uniek. Er zijn verschillen in de herkomst van het weefsel,
verschillen in de processen die worden gebruikt om het weefsel te
decellulariseren en verschillen in de uiteindelijke verwerkingsstappen zoals
sterilisatie en conservering. Als gevolg daarvan zijn er aanzienlijke
verschillen in de biologische en klinische prestaties van deze producten.
Permacol, dat doelbewust vernet varkenslederhuid is, gedraagt zich in vivo als
een synthetisch materiaal en induceert een permanente lichaamsvreemde reactie,
wat leidt tot inkapseling. Dit verhindert integratie met en in het omringende
weefsel. Bijgevolg treden bij Permacol-implantaten hoge erosiepercentages op.
Biodesign, een van de eerste biologische producten, is afgeleid van submucosa
van de dunne darm en is een non-cross-linked mesh. Waarschijnlijk als gevolg
van de (gepatenteerde) verwerking lost Biodesign in de praktijk vaak op voordat
genezing en remodellering kunnen plaatsvinden.

Een nieuwigheid op de markt voor chirurgische mesh is OviTex. Het wordt
geproduceerd door GD medical en bestaat uit steriele schapen extracellulaire
matrix (ECM) verweven met een (resorbeerbare of niet-resorbeerbare)
synthetische vezel. OviTex wordt geleverd met een raster van resorbeerbaar
polyglycolzuur (PGA) of permanent polypropyleen. Uniek aan OviTex is de
samenstelling, die bestaat uit essentiële componenten die nodig zijn voor de
regeneratie van gastheerweefsel. Bovendien zorgt de koppeling van een ECM met
een (resorbeerbare) synthetische drager-ECM ervoor dat cross-linking wordt
vermeden, maar de mechanische sterkte behouden blijft. Bovendien is OviTex
goedkoper dan alle andere biologische gazen op de markt. Voorlopige resultaten
van een recente pilotstudie in het Meander MC toonden aan dat het gebruik van
een OviTex PGA (met resorbeerbaar grid) mesh in de bekkenbodem haalbaar en
veilig is. Niettemin vertoonden 2 van de 11 patiënten die een follow-up van 6
maanden afrondden een vroeg anatomisch recidief. Dit suggereert dat het gebruik
van permanente synthetische vezels noodzakelijk kan zijn voor een duurzamere
herstelling en minder recidieven dan bij gebruik van OviTex PGA. Hoewel de
weerstand tegen synthetische transplantaten toeneemt, bevat OviTex Permanent
96% schapen-ECM en slechts 4% polymeer, in vergelijking met de standaard
Prolene mesh die voor 100% uit polymeer bestaat (polymeer oppervlaktedichtheid
16g/m2 OviTex 1S vs. 76g/m2 prolene). Bovendien is het polymeer ingebed in de
ECM, wat de ontstekingsreactie nog verder vermindert. Observaties bij primaten
tonen aan dat de geminimaliseerde hoeveelheid ingebedde synthetische
versterking resulteert in een implantaat dat zich histologisch gedraagt als een
biologisch net, maar zijn functionele structuur behoudt.

Er zijn geen studies die OviTex vergelijken met de huidige standaard (Prolene,
PMN3, Ethicon Inc Johnson & Johnson, Nederland). Daarom moet een vergelijkende
studie worden uitgevoerd alvorens OviTex op grotere schaal wordt gebruikt als
een biologisch alternatief voor polypropyleen in VMR. In vervolg op de OviTex
pilot studie willen wij een vervolgstudie (ProTex trial) uitvoeren waarin,
zowel op korte als op langere termijn, de effectiviteit van de OviTex mesh bij
bekkenbodemchirurgie zal worden beoordeeld in vergelijk

Primaire doelstelling: Onderzoeken of een OviTex mesh niet-inferieur is aan een
Prolene mesh bij de minimaal invasieve chirurgische behandeling van (rectale)
prolaps voor wat betreft verbetering van constipatie, incontinentie en overige
bekkenbodemfucntie (vragenlijst, gevalideerd scoringssysteem: Fecal
Incontinence Severity Index (FISI), Altomare obstructieve defecatie score.
pelvic floor distress inventory-20)

Secundaire doelstelling(en):
- Beoordelen van de levenskwaliteit (QoL) en de impact van
bekkenbodemaandoeningen pre- en postoperatief, voornamelijk geobjectiveerd door
de Patient Assessment of Constipation-Quality of Life Questionnaire (PAC-QoL),
Fecal Incontinence Quality of Life Scale (FIQL), Pelvic Floor Impact
Questionnaire (PFIQ-7), Patient Global Impression of Improvement (PGI-I),
Patient Global Impression of Severity (PGI-S) en European Quality of Life Five
Dimension (EQ-5D).
- Het evalueren en vergelijken van de postoperatieve morbiditeit gemeten aan de
hand van heroperaties, herinterventies, heropnames, ernstige ongewenste
voorvallen, Clavien Dindo classificatie en CTS classificatie.
- Het evalueren van de beste chirurgische techniek voor rectum prolaps in
termen van anatomisch recidief van de prolaps, gemeten door defecogram in rust
en tijdens Valsalva manoeuvre.
- Het recidiefpercentage van rectumprolaps en complicaties (klachten,
lichamelijk onderzoek, aanvullend onderzoek, heroperatie en heropname)
evalueren.
- Het seksueel functioneren pre- en postoperatief evalueren met behulp van de
Prolapse Incontinence Sexual Inventory Questionnaire (PSIQ-12) vragenlijst.
- Om recidief van bekkenorgaanprolaps (POP) te evalueren met behulp van de
vereenvoudigde Pelvic Organ Prolapse Quantification (sPOPQ).
- Het evalueren van de duur van het verblijf in het ziekenhuis, de
peri-operatieve en postoperatieve mortaliteit en morbiditeit in het ziekenhuis.
- Evalueren van het aantal extra polikliniekbezoeken vanwege klachten.

Deze studie heeft tot doel de doeltreffendheid van de OviTex mesh bij
bekkenbodemchirurgie te onderzoeken in vergelijking met de huidige standaard
polypropyleen mesh, door middel van een multi-center, gedeeltelijk
gerandomiseerde patiënt-preference, non-inferioriteitsstudie. De follow-up van
de patiënten zal worden uitgevoerd volgens de routine postoperatieve follow-up
met enkele kleine aanpassingen. Na het standaard 6 weken follow-up bezoek op de
polikliniek, zal de patiënten gevraagd worden een vragenlijst in te vullen na
90 dagen. Recidief, complicaties en functie zullen worden beoordeeld op 6, 12
en 24 maanden postoperatief door middel van een polikliniekbezoek en
vragenlijst. In vergelijking met de standaardzorg zijn de laatste twee bezoeken
toegevoegd in verband met de studie. Indien de symptomen aanhouden of
terugkeren kan worden besloten tot het uitvoeren van aanvullende beeldvorming.

In de fase II-studie zullen in de experimentele arm 10 patiënten voor elke
operatie-indicatie (30 in totaal) worden geïncludeerd:
- Volledige dikte externe rectale prolaps (ERP) (n=10);
- Inwendige rectale prolaps (IRP) Oxford graad 3 of 4 met symptomen (n=10);
- Elk van de bovenstaande indicaties gecombineerd met een sPOPQ stadium >= 2
waarvoor gelijktijdige chirurgie vereist is (SCR of cervicopexy) (n=10).

Nadat de in totaal 30 deelnemers een follow-up van 90 dagen hebben voltooid,
vindt er een tussentijdse analyse plaats.

Het primaire doel van deze studie is het vergelijken van prolapsoperaties met OviTex in plaats van de huidige standaard polypropyleen mesh bij volwassen patiënten met een rectale prolaps en/of een bekkenprolaps, uitgevoerd door ervaren chirurgen. Deelnemers aan de studie zullen 2 extra follow-up momenten hebben (elk inclusief de vragenlijst en polikliniekbezoeken) in aanvulling op de standaard praktijk. De verdere behandeling zal dezelfde zijn voor patiënten die een huidige VMR of SCR met polypropyleen mesh ondergaan.

Bij VMR en SCR wordt een mesh-implantaat gebruikt om verzwakt weefsel van de
bekkenbodem (het rectovaginale septum) te verstevigen. Ovitex is een
CE-gecertificeerde chirurgische mesh en het gebruik ervan in VMR en SCP valt
onder het beoogde gebruik. Een recente pilotstudie naar veiligheid en
haalbaarheid concludeerde dat het gebruik van Ovitex bij VMR veilig is.

Nadelen van deelname aan de studie zijn:
- De deelnemer is tijdens de follow-up extra tijd kwijt aan het invullen van de
vragenlijsten (meestal 10-30 minuten).
- De deelnemer heeft twee extra polikliniekbezoeken waar hij of zij zo veel
mogelijk aanwezig moet zijn.
- De deelnemer kan de vragenlijsten als confronterend ervaren.