Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 1-3-onderzoek ter beoordeling van de doeltreffendheid, veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamica van intrathecaal toegediend ION373 bij patiënten met de Ziekte van Alexander

De ziekte van Alexander is een ziekte die wordt veroorzaakt door een kleine
fout in uw gen voor gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), dat de regio is in uw
DNA (genetisch materiaal, desoxyribonucleïnezuur: de kenmerken die de kleur van
uw haar of ogen, enz. uitdrukken ) dat de instructies bevat voor de productie
van een eiwit met dezelfde naam (GFAP). Deze kleine fout in de genetische
instructies leidt tot overproductie van GFAP in de hersenen. Het teveel aan
GFAP ormt eiwitklonters (bekend als Rosenthal-vezels) die leiden tot verstoring
en dood van cellen. Aangenomen wordt dat dit de vernietiging veroorzaakt van de
vettige omhulling die de zenuwvezels (de myelineschede) omringt en beschermt.
Vernietiging van de myelineschede leidt tot de symptomen die verband houden met
de ziekte van Alexander. Het beoogde effect van ION373 is het verminderen van
GFAP-niveaus, waardoor verdere vernietiging van de myelineschede wordt vermeden
en mogelijk het ziekteverloop wordt gewijzigd.
Dit lopende klinisch onderzoek is de eerste keer dat ION373 bij mensen is
getest. Omdat het onderzoek nog bezig is, is het nog niet bekend of ION373
veilig of doeltreffend is bij mensen. Er zijn momenteel geen in de handel
verkrijgbare geneesmiddelen die de onderliggende oorzaak/oorzaken van de ziekte
van Alexander behandelen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510603-11-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: Het beoordelen van de doeltreffendheid van ION373 bij
het verbeteren of stabiliseren van de grove motorische functie bij patiënten
met de Ziekte van Alexander
Secundaire doelstellingen: Het verder beoordelen van de doeltreffendheid van
ION373 bij het verbeteren of stabiliseren van ziekteverschijnselen over het
volledige scala van getroffen gebieden (grove en fijne motoriek, communicatie,
slikken, autonome en/of andere gastro-intestinale functies,
voedings-/groeistatus) bij patiënten met de Ziekte van Alexander

Dit is een registratieondersteunend (fase 1-3), dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd onderzoek, uitgevoerd in meerdere centra. Dit onderzoek
bestaat uit 4 perioden - een 60 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode;
een 60 weken durende open-label behandelingsperiode; een 120 weken durende
open-label uitbreiding op lange termijn (LTE) en een 28 weken durende
follow-upperiode na de behandeling.
Het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend met tussenpozen van 12 weken. Er
kunnen maximaal 3 verschillende dosiscohorten (A, B en C) in het onderzoek
worden opgenomen:
Cohort A: 25 mg ION373 of placebo (2:1) intrathecale bolus (ITB) injectie
Cohort B: 50 mg ION373 of placebo (2:1) ITB-injectie
Cohort C (optioneel): tot 75 mg ION373 of placebo (2:1) ITB-injectie
Tussentijdse veiligheids- en PK-gegevens verzameld in cohorten A en B zullen
worden beoordeeld om te bepalen of evaluatie van een extra dosisniveau
gerechtvaardigd is. Indien gerechtvaardigd, wordt 1 extra cohort (cohort C)
ingeschreven.
Onder een sentinel doseringsstrategie wordt in elk dosisniveaucohort 1 van de
eerste 2 patiënten toegewezen aan ION373 en de andere aan placebo. Naast deze
eerste 2 patiënten zullen geen extra patiënten starten met de dosering in het
cohort tot ten minste 7 dagen na voltooiing van de eerste dosis.
In elk dosisniveaucohort moeten de eerste 6 ingeschreven patiënten (d.w.z. de 2
sentinelpatiënten en de volgende 4 patiënten) ten minste 8 jaar oud zijn op het
moment van screening. Naast deze eerste 6 patiënten zullen geen extra patiënten
starten met de dosering in het cohort tot ten minste 7 dagen na voltooiing van
de eerste dosis. Tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode wordt een
geblindeerd reddingsplan geïmplementeerd. Patiënten worden toegewezen aan
ION373, beginnend met de dosis in week 49 als ze:
• een klinische achteruitgang ervaren hebben die overeenkomt met een score van
-2 op ten minste 1 van de klinische uitkomsten voor de uitkomstmaat meest
hinderlijk symptoom (3 gebieden: grove motoriek, gastro-intestinaal en
cognitief) in week 37, en een score van - 1 of -2 op dezelfde klinische
uitkomst in week 25, en
• een verlaging hebben van het gliaculair fibrillair zuur eiwit (GFAP) in het
CSV van < 25% (ten opzichte van de baseline) in week 37
De CSV GFAP-gegevens die zijn gegenereerd ten behoeve van de reddingstherapie
worden niet gedeeld met het geblindeerde onderzoeksteam en de implementatie van
de reddingstherapie wordt geblindeerd.
Dit onderzoek is een open-label deelonderzoek bij patiënten jonger dan 2 jaar.
Patiënten die zijn opgenomen in het deelonderzoek worden ingeschreven in Cohort
D en doen mee aan 3 perioden - een 60 weken durende open-label
behandelingsperiode; een 120 weken durende open-label uitbreiding op lange
termijn (LTE) en een 28 weken durende follow-up periode na de behandeling.
Patiënten die tijdens de dubbelblinde of open-label behandelingsperiode
vroegtijdig stoppen met de behandeling of van wie de toewijzing van de
behandeling gedeblindeerd werd door een veiligheidsprobleem, mogen niet
deelnemen aan de LTE en beginnen in plaats daarvan meteen met de follow-up
periode na de behandeling. De dosisniveaus en het doseringsregime in de LTE
kunnen gebaseerd zijn op de voortdurende beoordeling van de veiligheid en het
farmacokinetisch/farmacodynamisch (PK/PD-) profiel door de Toezichtsraad voor
de veiligheid van gegevens (DSMB) en de sponsor.
Patiënten die voortijdig stoppen met de behandeling worden aangemoedigd om de
follow-upperiode na de behandeling te voltooien.

Dit onderzoek bestaat uit vier delen, en alle deelnemers nemen deel aan deel 1 en deel 2 van het onderzoek: Dubbelblinde behandelingsperiode (deel 1): Deel 1 van het onderzoek is dubbelblind en placebogecontroleerd. Dit betekent dat u willekeurig wordt toegewezen (zoals nummers uit een hoed trekken) om ION373 of de placebo te krijgen (een oplossing die eruitziet als ION373, maar geen geneesmiddel bevat). U heeft een kans van ongeveer 67% om aan ION373 te worden toegewezen en een kans van ongeveer 33% om aan de placebo te worden toegewezen. U wordt ook in 1 van 3 groepen ingedeeld (groep A, B, of C) op basis van wanneer u aangemeld bent voor de studie. Noch u, noch het onderzoekspersoneel zal weten of u bent toegewezen om ION373 of placebo te krijgen, daarom wordt dit een dubbelblind onderzoek genoemd. Bij een noodgeval kan het onderzoekspersoneel deze informatie verkrijgen. In deel 1 van dit onderzoek krijgt u gedurende een periode van 60 weken 5 doses onderzoeksgeneesmiddel (ofwel ION373 ofwel placebo) om de 12 weken. o Als u willekeurig wordt toegewezen aan ION373, krijgt u ION373 voor alle 5 doses. o Als u willekeurig wordt toegewezen aan placebo, krijgt u placebo voor alle 5 doses of voor 4 doses placebo en 1 dosis ION373. Noch u noch het onderzoekspersoneel zal weten of u 5 of 4 doses placebo hebt gekregen. U keert in deze periode in totaal 13 keer terug naar het ziekenhuis voor klinische beoordelingen, lichamelijk onderzoek, ECG's, bloedonderzoeken en toedieningen van het onderzoeksgeneesmiddel. Injectiebezoeken zullen ongeveer 8-24 uur duren (gespreid over 2 dagen). Bezoeken zonder injectie duren ongeveer 2 tot 4 uur. U zal ook 15 telefoontjes voor opvolging krijgen van het onderzoekspersoneel om te vragen naar veranderingen in medicatie en om te vragen of u al dan niet bijwerkingen hebt ervaren. Openlabel-behandelingsperiode (deel 2): Deel 2 van het onderzoek is openlabel. Dit betekent dat alle patiënten ION373 zullen krijgen. In deel 2 van het onderzoek krijgt u de de dosis die is vastgesteld voor de groep waaraan u bent toegewezen, of u krijgt de hoogste dosis ION373 die getest is en waarvan is vastgesteld dat deze goed wordt verdragen. Tijdens deel 2 krijgt u 5 doses ION373 om de 12 weken gedurende een periode van 60 weken. U keert in totaal 11 keer terug naar het ziekenhuis voor klinische beoordelingen, lichamelijk onderzoek, ECG's, bloedonderzoeken en toedieningen van ION373. Injectiebezoeken zullen ongeveer 8-24 uur duren (gespreid over 2 dagen). Bezoeken zonder injectie duren ongeveer 2 tot 4 uur, met uitzondering van het bezoek zonder injectie waarvoor een hersenscan en verschillende andere klinische beoordelingen nodig zijn en dat ongeveer 6-7 uur duurt, afhankelijk van de planning en de vereiste andere beoordelingen. U krijgt ook 16 telefoontjes van het onderzoekspersoneel als opvolging om te vragen naar veranderingen in medicatie en om te vragen of u al dan niet bijwerkingen hebt ervaren. Langdurige verlenging (deel 3): Deel 3 van het onderzoek is de langdurige verlengingsperiode. Dat betekent dat patiënten uit groep A, B en C de dosis ION373 krijgen die hoort bij hun dosis in het open-label gedeelte van het onderzoek, of de hoogste dosis die getest is en waarvan is vastgesteld dat deze goed is verdragen, afhankelijk van welke de hoogste dosis is. U krijgt gedurende een periode van 120 weken 10 doses ION373, één dosis per 12 weken. In totaal komt u 10 keer terug naar het ziekenhuis voor neurologische en lichamelijke onderzoeken en meting van uw vitale functies. Bij deze onderzoeken kunnen ook klinische laboratoriumonderzoeken worden gedaan en kan ION373 worden toegediend. Injectiebezoeken zullen ongeveer 8-24 uur duren (dit kan gespreid zijn over 2 dagen). U zal ook 20 telefoontjes voor opvolging krijgen van het onderzoekspersoneel om te vragen naar veranderingen in medicatie en om te vragen of u bijwerkingen hebt ervaren. Opvolgingsperiode na de behandeling (deel 4): Deel 4 van het onderzoek is een periode voor nacontrole (opvolging) na de behandeling. Tijdens deze periode krijgt u geen geneesmiddel. Deze periode duurt 28 weken en alle patiënten worden aangemoedigd om de opvolgingsperiode helemaal af te maken, ook als ze voortijdig gestopt zijn met de behandeling. U komt in totaal twee keer terug naar het ziekenhuis voor onderzoeksbeoordelingen.

Zie de Schedule of Events in Appendix A van het procol (blz 81-85) voor een
gedetailleerd overzicht van de visites, procedures en tests.

The risico's verbonden aan deelname aan de studie worden beschreven in het
Informed Consent Form, Hoofdstuk 6.