Deel A:- De veiligheid evalueren van toenemende doseringen van een enkelvoudige doseringen DMT-infusie over 90 minuten bij gezonde rokers - De farmacokinetiek karakteriseren van een eenmalige dosering DMT gedurende 90 minuten bij gezonde rokers - De…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG
Synoniemen aandoening
Aandoening
Substance use disorders: Tobacco and Nicotine Addiction
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Deel A:
- Behandelings-emergente (ernstige) ongewenste voorvallen ((S)AE's) gedurende
de hele studie bij elk studiebezoek.
- Gelijktijdige medicatie gedurende de studie bij elk studiebezoek.
- Vitale functies (polsslag (bpm), systolische bloeddruk (mmHg), diastolische
bloeddruk (mmHg)) volgens het beoordelingsschema.
- Klinisch laboratoriumonderzoek (hematologie, bloedchemie en urineonderzoek)
volgens het beoordelingsschema.
- ECG-parameters (hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcB, QTcF) volgens het
beoordelingsschema.
- Het optreden van psychotische symptomen zoals gemeten met de BPRS.
- Het optreden van centrale serotonerge toxiciteit, gemeten volgens de
Hunter-criteria.
- Suïcidale gedachten en ideaties (CSSRS).
- Plasmaconcentraties van DMT.
- PK parameters: AUCinf, AUClast, CL, Cmax, t1/2, tmax, Vz, Vss.
- Dosis-genormaliseerde PK-parameters: AUCinf, AUClast, Cmax.
- Neurocart testbatterij
- Saccadische oogbewegingen:
o saccadische reactietijd (seconde),
o saccadische pieksnelheid (graden/seconde), en
o onnauwkeurigheid van de saccade (%);
- Vloeiende achtervolging oogbewegingen:
o percentage van de tijd dat de ogen van de proefpersonen in vloeiende
achtervolging van het doel zijn (%);
- Lichaamsbeweging:
o antero-posterior slingering (mm);
- Adaptief volgen:
o gemiddelde prestatie (%);
- Visuele Analoge Schalen (VAS) volgens Bond en Lader om te beoordelen:
o stemming (mm),
o alertheid (mm), en
o kalmte (mm).
- VAS Bowdle om te beoordelen:
o subjectieve psychedelische effecten (mm).
- VAS Drug Rating ter beoordeling van:
o positief of negatief drugseffect (mm).
- Veranderingen in subjectieve psychedelische. ervaringswaarderingsschalen die
de HRS, MEQ en 5D-ASC omvatten, retrospectief toegediend.
- Veranderingen in de intensiteitsscore van baseline tot het einde van de
infusie.
- Serum ACTH, cortisol en prolactine.
- DMT plasmaconcentraties.
- Veranderingen in de intensiteitsscore vanaf de basislijn tot het einde van
het infuus.
- Veranderingen in de subjectieve beoordelingsschalen voor psychedelische
ervaring, waaronder de HRS, MEQ en 5D-ASC, die retrospectief werden afgenomen.
Deel B:
- Behandelings-emergente (ernstige) ongewenste voorvallen ((S)AE's) gedurende
de studie bij elk studiebezoek.
- Gelijktijdige medicatie gedurende de studie bij elk studiebezoek.
- Vitale functies (polsslag (bpm), systolische bloeddruk (mmHg), diastolische
bloeddruk (mmHg)) volgens beoordelingsschema.
- Klinisch laboratoriumonderzoek (hematologie, bloedchemie en urineonderzoek)
volgens het beoordelingsschema.
- ECG-parameters (hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcB, QTcF) volgens
beoordelingsschema.
- Voorkomen van psychotische symptomen zoals gemeten met de BPRS.
- Voorkomen van centrale serotonerge toxiciteit zoals gemeten met de Hunter
criteria.
- Voorkomen van suïcidale gedachten en ideëen (CSSRS).
Deel C:
- Behandelings-emergente (ernstige) bijwerkingen ((S)AE's) gedurende de studie
bij elk studiebezoek.
- Gelijktijdige medicatie gedurende de studie bij elk studiebezoek.
- Vitale functies (polsslag (bpm), systolische bloeddruk (mmHg), diastolische
bloeddruk (mmHg)) volgens beoordelingsschema.
- Klinische laboratoriumtests (hematologie, bloedchemie en urineonderzoek)
volgens het beoordelingsschema.
- ECG-parameters (hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcB, QTcF) volgens
beoordelingsschema.
- Voorkomen van psychotische symptomen zoals gemeten met de BPRS.
- Voorkomen van centrale serotonerge toxiciteit zoals gemeten met de Hunter
criteria.
- Voorkomen van suïcidale gedachten en gedachten (CSSRS).
- Neurocart test batterij
- Saccadische oogbewegingen:
o saccadische reactietijd (seconde),
o saccadische pieksnelheid (graden/seconde), en
o saccadische onnauwkeurigheid (%);
- Smooth pursuit oogbewegingen:
o percentage van de tijd dat de ogen van de proefpersonen in soepele
achtervolging van het doel zijn (%);
- Adaptief volgen:
o gemiddelde prestatie (%);
- Visual Analog Scales (VAS) volgens Bond en Lader ter beoordeling van:
- stemming (mm),
- alertheid (mm), en
- kalmte (mm).
- VAS Bowdle ter beoordeling van:
- subjectieve psychedelische effecten (mm).
- VAS Drug Rating om te beoordelen:
- positief of negatief drugseffect (mm).
- elk drug effect (mm)
- Veranderingen in subjectieve psychedelische. Beoordelingsschalen voor
ervaring, waaronder de HRS, MEQ en 5D-ASC, die retrospectief worden afgenomen.
- Veranderingen in intensiteitsscore (van de Real-time Intensity Scale) van
baseline tot het einde van het infuus.
- Serum ACTH, cortisol en prolactine.
- PK-parameters: AUCinf, AUClast, CL, Cmax, t1/2, tmax, Vz, Vss.
- Dosisgenormaliseerde PK-parameters: AUCinf, AUClast, Cmax.
Secundaire uitkomstmaten
Nvt. alleen exploratief
Achtergrond van het onderzoek
In de afgelopen drie decennia is er een hernieuwde belangstelling voor de
mogelijke toepassing van actieve stoffen in het centrale zenuwstelsel die
psychedelische, dissociatieve en entactogene effecten induceren bij
verschillende mentale en verslavingsgerelateerde stoornissen.
N,N-dimethyltryptamine (DMT) is een van nature voorkomende psychoactieve stof.
DMT is een krachtige agonist op de 5-HT2A-receptor, waardoor het (in
tegenstelling tot andere serotonerge psychedelica) veel van zijn subjectieve,
visuele en potentieel therapeutische effecten uitoefent. Wanneer intraveneus
toegediend als een bolusinjectie, pieken de effecten van DMT op het centrale
zenuwstelsel binnen 2-5 minuten en verdwijnen snel, waarbij de effecten
ongeveer 30 minuten na toediening terugkeren naar de uitgangswaarde (of
dichtbij).
Een nadeel van IV-toediening van DMT is echter de hoge en tot nu toe
grotendeels onverklaarde, variabiliteit in PK bij mensen. Er worden momenteel
verschillende strategieën ontwikkeld om deze variabiliteit te verminderen,
waaronder deuteratie van het DMT-molecuul. Dit houdt in dat protiumwaterstof
(1H) isotoopatomen selectief worden vervangen door deuteriumwaterstof (2H)
isotoopatomen. Deze deuteratie zal naar verwachting het farmacokinetische
profiel van DMT verbeteren, terwijl de farmacodynamische effecten behouden
blijven. Daarom heeft Cybin IRL limited CYB004 ontwikkeld, waarin 10
protiumwaterstofatomen zijn vervangen door 10 deuteriumatomen. Preklinische
gegevens tonen aan dat CYB004 een vergelijkbare in vitro en in vivo
farmacologie heeft als DMT, maar dat IV toediening zorgt voor een verhoogde
blootstelling en een vertraagd metabolisme in honden. Daardoor zou CYB004
potentieel beter klinisch kunnen worden toegepast in vergelijking met DMT.
Aangezien nicotineverslaving een hoog sterftecijfer heeft en effectieve
farmacologische behandeling ontbreekt, is stoppen met roken na DMT en mogelijk
ook na CYB004-toediening een veelbelovend klinisch onderzoeksgebied.
Observationele studies, anekdotische beschrijvingen en ceremonieel gebruik van
5-HT2A-receptoragonisten, zoals psilocybine en ayahuasca, worden in verband
gebracht met verminderd rookgedrag. Aangezien DMT en CYB004 5-HT2A-agonisten
zijn, is er belangstelling voor beide middelen als nieuwe therapie om te
stoppen met roken. Bovendien kunnen zowel DMT als CYB004 klinische voordelen
hebben bij andere psychiatrische stoornissen, waaronder stemmings- en
angststoornissen. Voordat de effectiveit van DMT en CYB004 bij
nicotinegebruikers of andere populaties wordt onderzocht, is het echter
cruciaal om het veiligheidsprofiel en farmacokinetisch-farmacodynamische
(PK-PD) relatie bij toenemende doses vast te stellen, evenals het meest
optimale infusieschema om langdurige psychedelische effecten op te wekken bij
rokende en niet-rokende proefpersonen.
Doel van het onderzoek
Deel A:
- De veiligheid evalueren van toenemende doseringen van een enkelvoudige
doseringen DMT-infusie over 90 minuten bij gezonde rokers
- De farmacokinetiek karakteriseren van een eenmalige dosering DMT gedurende 90
minuten bij gezonde rokers
- De farmacodynamiek karakteriseren van een eenmalige dosis DMT gedurende 90
minuten bij gezonde rokers wordt toegediend
- Vaststellen van de minimale DMT-dosis die nodig is om een matig subjectief
psychedelisch effect te veroorzaken
Deel B:
- De veiligheid bevestigen van toenemende doses DMT die gedurende 60 minuten IV
worden toegediend (bolus van 5 minuten gevolgd door een continu infuus van 55
minuten) bij gezonde niet-rokers.
Deel C:
* Cohort 1:
- Evalueren van de veiligheid van toenemende doses gedeutraliseerde DMT
(CYB004) die gedurende 60 minuten IV worden toegediend (bolus van 5 minuten
gevolgd door een continu infuus van 55 minuten) bij gezonde niet-rokers.
- Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK), de farmacodynamiek (PD) en de
PK-PD relatie van oplopende doses CYB004 die gedurende 60 minuten IV worden
toegediend (bolus van 5 minuten gevolgd door een continue infusie van 55
minuten) bij gezonde niet-rokers.
* Cohort 2 (optioneel):
o Optimaliseren, indien nodig, van het CYB004-infusieschema (d.w.z. duur van
toediening en/of totale dosis) van een relevante veilige dosis geïdentificeerd
in cohort 1 bij gezonde niet-rokers.
Onderzoeksopzet
Deel A:
Adaptieve oplopende eenmalige dosering, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd studie.
Deel B:
Open label, vaste volgorde, 2-way crossover oplopende dosis ontwerp.
Deel C:
Cohort 1: gerandomiseerd, dubbelblind, 3-weg cross-over ontwerp met oplopende
dosis, afgewisseld met placebo-gecontroleerd ontwerp
Cohort 2: optioneel cohort om het infusie schema te optimaliseren.
Gerandomiseerd, dubbelblind, 3-weg cross-over ontwerp met oplopende dosis,
afgewisseld met placebo-gecontroleerd ontwerp
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A • 0.12 mg/kg DMT of placebo (0.9% saline) • 18.2 mg DMT of placebo (0.9% saline) • 36.4 mg DMT of placebo (0.9% saline) • 72.8 mg DMT of placebo (0.9% saline) Deel B Twee doses DMT Deel C Cohort 1 en 2: Placebo of twee doses CYB004
Inschatting van belasting en risico
De belangrijkste risicobeperkingen van het onderzoeksgeneesmiddel zijn:
- De selectie van dosisniveaus waarvan eerder is aangetoond dat ze veilig en
verdraagbaar zijn bij proefpersonen.
- Grondige voorbereiding van de proefpersonen met betrekking tot het onderzoek
en selectie van proefpersonen die eerder ervaring hebben met hallucinogene
geneesmiddelen, aangezien dit het risico op negatieve psychologische reacties
vermindert.
- Selectie van proefpersonen zonder voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte
of familiegeschiedenis van psychiatrische ziekte, aangezien dit de kans
aanzienlijk verkleint dat proefpersonen psychiatrische klachten ontwikkelen als
gevolg van het onderzoeksgeneesmiddel.
- Vooraf gespecificeerde procedures voor veiligheidsbewaking.
- De proeffaciliteit, waar nauwlettend toezicht kan worden gehouden en snel
passende zorg kan worden verleend. Potentiële risico's kunnen klinisch en/of
met laboratoriumtests worden gecontroleerd en zijn in overweging genomen bij
het bepalen van de stopregels voor deze klinische proef.
Naast de mogelijke risico's die zijn verbonden aan de toediening van
onderzoeksgeneesmiddelen, is er een minimaal risico verbonden aan
onderzoeksprocedures, waaronder het inbrengen van een canule voor het afnemen
van bloed (beperkt tot < 500 ml) en niet-invasieve procedures, waaronder
beoordelingen van vitale functies, elektrocardiogrammen (ECG's) en PD
beoordelingen. Over het algemeen wordt het benefit-riskprofiel geschikt geacht
voor deze studie
Publiek
One spencer Dock North Wall quay .
Dublin D01X9R7
IE
Wetenschappelijk
One spencer Dock North Wall quay .
Dublin D01X9R7
IE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers.
2. Leeftijd van 21 tot en met 60 jaar.
Deel A: Regelmatig gebruik van nicotine (5-10 sigaretten per dag).
Deel B en C: Niet-rokers, gedefinieerd als personen die nooit tabak hebben
gerookt of nicotine of tabak bevattende producten hebben gebruikt, of personen
die de afgelopen 2 maanden geen nicotine of tabak bevattende producten hebben
gebruikt.
4. Zelfrapportage van ten minste één eerdere ervaring met hallucinogene drugs
die een betekenisvolle veranderde bewustzijnstoestand inhield (een toestand
waarin de proefpersoon verschijnselen ervoer die zijn psychologisch
functioneren veranderden, zoals verlies van egogrenzen, verminderde controle
over handelingen en cognitie, disembodiment, veranderde betekenis van
percepties, visuele veranderingen en audio-visuele synesthesie) in de afgelopen
5 jaar. Hallucinogene stoffen kunnen zijn: psilocybine, LSD, DMT, ayahuasca,
mescaline, ibogaïne, 2C-drugs (zoals 2CB, 2CI en 2CE) en/of ketamine.
5. Deelnemer heeft een body mass index (BMI) tussen 18,0 en 30,0 kg/m2
inclusief (BMI=gewicht/lengte2).
6. De proefpersoon moet gezond zijn op basis van lichamelijk onderzoek,
medische voorgeschiedenis, vitale functies en een ECG met 12 afleidingen.
Kleine afwijkingen in het ECG, die door de onderzoeker niet van klinisch belang
worden geacht, zijn aanvaardbaar.
7. Proefpersonen moeten gezond zijn op basis van klinische laboratoriumtests
die tijdens de screening worden uitgevoerd. Als de resultaten van het
serumchemie-, hematologie- of urineonderzoek buiten het normale
referentiebereik vallen, mag de proefpersoon alleen worden opgenomen als de
onderzoeker van mening is dat de afwijkingen niet klinisch significant zijn.
Deze vaststelling moet in de brondocumenten van de proefpersoon worden vermeld
en door de subonderzoeker worden geparafeerd.*
8. De proefpersoon stemt ermee in om binnen 24 uur na elke toediening van
geneesmiddelen af te zien van het gebruik van psychoactieve drugs, met inbegrip
van alcoholische dranken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van of huidige lever- of
nierinsufficiëntie; significante cardiale, vasculaire, pulmonale,
gastro-intestinale, endocriene, neurologische, hematologische, reumatologische,
psychiatrische of metabole stoornissen, een ontstekingsziekte of een andere
ziekte, die door de onderzoeker van klinisch belang worden geacht.
2. Klinisch relevante abnormale voorgeschiedenis, lichamelijke bevindingen,
ECG12-lead veiligheids ECG (bijv. PQ/PR interval > 210ms, aanwezigheid van Left
Bundle Branch Block (LBBB), AV Block (tweede graad of hoger), of een permanente
pacemaker of implanteerbare cardioverter defibrillator [ICD]), of
laboratoriumwaarde bij screening die de doelstellingen van het onderzoek of de
veiligheid van de vrijwilliger zou kunnen verstoren.
3. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van of huidige hypertensie
(systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg).
4. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, waaronder acuut
coronair syndroom of angina, ischemische ziekte, ventriculaire aritmieën of
harttransplantatie zoals bepaald door zelfrapportage tijdens de beoordeling van
de medische voorgeschiedenis.
5. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van chronische of frequente migraine.
6. Vrouwen met een positieve urinezwangerschap bij screening of op de dag van
de eerste behandeling of die borstvoeding geven.
7. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van drugs- of
alcoholgebruiksstoornis volgens DSM-IV of DSM 5 in de afgelopen vijf jaar.
8. Proefpersoon heeft een positief testresultaat(s) voor alcohol en/of drugs
van misbruik (inclusief: opiaten (inclusief methadon), cocaïne, amfetaminen,
methamfetaminen, cannabinoïden, barbituraten en benzodiazepinen) bij screening
of opname op de klinische afdeling.*
9. Psychiatrische schizofrenie/schizo-affectieve stoornis, bipolaire stoornis
type I of type II, persoonlijkheidsstoornis, depressieve stoornis/persisterende
depressieve stoornis, obsessieve-compulsieve stoornis, paniekstoornis, anorexia
nervosa, boulimia nervosa, gegeneraliseerde angststoornis (GAD),
posttraumatische stressstoornis (PTSS) of autismespectrumstoornis (ASS).
10. Familiaire voorgeschiedenis van een relevante psychiatrische stoornis bij
eerstegraads familieleden. Psychiatrische voorgeschiedenis bij tweedegraads
familieleden zal van geval tot geval worden besproken.
11. Aanhoudende psychische effecten na eerder gebruik van psilocybine, LSD,
DMT, ayahuasca, mescaline, ibogaïne, 2C-drugs (zoals 2CB, 2CI en 2CE) en/of
ketamine. Dergelijke effecten kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot
angst, depressieve stemming, paranoïde ideatie en/of hallucinaties (waaronder
hallucinogene persisterende waarnemingsstoornis - HPPD) of terugkerende
flash-backs in verband met het gebruik.
12. Risico op zelfmoord, zoals beoordeeld door een onderzoeker, op basis van
beschikbare broninformatie - inclusief de C-SSRS of familieanamnese van
zelfmoord - die wijst op huidige suïcidale gedachten of een voorgeschiedenis
van actieve suïcidale gedachten of suïcidepogingen.
13. Positieve analyse van de snelle SARS-CoV-2-antigeentest vóór de eerste
toediening.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-005207-12-NL |
| CCMO | NL79463.056.22 |