Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506270-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. De primaire doelstelling is vaststellen of behandeling met MB CART2019.1 superieur is aan de standaardbehandeling met R GemOx (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Voorvalvrije overleving (EFS), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van
randomisatie tot de datum van objectieve ziekteprogressie, het niet bereiken
van partiële respons (PR) of CR in of na week 8 na randomisatie, leidend tot
een nieuwe antilymfoomtherapie of overlijden door welke oorzaak dan ook of
overlijden ongeacht de oorzaak, al naar gelang wat zich het eerst voordoet, op
basis van beoordeling door de onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Belangrijke werkzaamheidseindpunten:
1. Progressievrije overleving (PFS), gedefinieerd als de tijd tussen de datum
van randomisatie en de datum van objectieve ziekteprogressie of overlijden door
welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, op basis
van IRC-beoordeling.
2. Beste percentage volledige respons (BCRR), gedefinieerd als het percentage
proefpersonen bij wie ten minste eenmaal een volledige respons werd
geconstateerd, tot week 24 in de MB-CART2019.1-arm en week 26 in de
vergelijkingsarm, op basis van beoordeling door de IRC.
3. Duur van de volledige respons (DOCR), gedefinieerd als de tijd vanaf de
datum van de eerste CR en de datum waarop objectieve ziekteprogressie of de
datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet, op basis van beoordeling door de IRC.
4. Totale overleving (OS), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van
randomisatie tot de datum van overlijden ongeacht de oorzaak.
Overige secundaire eindpunten
• Percentage PFS- bij 6 en bij 12 maanden op basis van beoordeling door de
onderzoeker en op basis van beoordeling door de IRC.
• PFS op basis van beoordeling door de onderzoeker.
• EFS op basis van beoordeling door de onderzoeker.
• EFS-percentages bij 6 en bij 12 maanden op basis van beoordeling door de
onderzoeker en op basis van beoordeling door de IRC.
• Tijd voor nieuwe antilymfoomtherapie gedefinieerd als de tijd tussen de datum
van randomisatie en de datum van het voorval (start van nieuwe
anti-lymfoomtherapie of overlijden door welke oorzaak dan ook).
• BCRR, gedefinieerd als het percentage proefpersonen bij wie ten minste één
keer een CR is geconstateerd, tot week 24 in de MB-CART2019.1-arm en week 26 in
de vergelijkingsarm, op basis van beoordeling door de onderzoeker.
• BCRR tot week 48 in de MB-CART2019.1-arm en week 50 in de vergelijkingsarm op
basis van beoordeling door de onderzoeker en op basis van beoordeling door de
IRC.
• Gemodificeerde BCRR (mBCRR), gedefinieerd als het percentage proefpersonen
met ten minste één CR-beoordeling zonder symptomen (B-symptomen, symptomatische
splenomegalie, symptomatische hepatomegalie, symptomatische lymfadenopathie en
infecties) op het moment van deze CR op basis van beoordeling door de
onderzoeker en op basis van IRC beoordeling.
• DOCR, gedefinieerd als de tijd tussen de datum van een eerste CR en de datum
van beoordeling van objectieve ziekteprogressie of de datum van dood door welke
oorzaak dan ook, al naar gelang wat zich het eerst voordoet, op basis van
beoordeling door de onderzoeker.
• Duur van de respons (DOR), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van een
eerste objectieve respons (CR/partiële respons [PR]) en de datum van
beoordeling van objectieve ziekteprogressie of de datum van dood door welke
oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet gebaseerd op
beoordeling door de onderzoeker en op basis van IRC-beoordeling.
• Tijd tot objectieve respons (TTR), gedefinieerd als de tijd vanaf de datum
van randomisatie en de datum van een eerste objectieve respons (CR/PR) op basis
van beoordeling door de onderzoeker en op basis van beoordeling door de IRC.
• Tijd tot volledige respons (TTCR), gedefinieerd als de tijd tussen de datum
van randomisatie en de datum van een eerste objectieve CR op basis van
beoordeling door de onderzoeker en op basis van beoordeling door de IRC.
• Tijd tot gewijzigde volledige respons (TTmCR), gedefinieerd als de tijd
tussen de datum van randomisatie en de datum van een eerste objectieve CR
zonder symptomen (B-symptomen, symptomatische splenomegalie, symptomatische
hepatomegalie, symptomatische lymfadenopathie en infecties) op het moment van
deze CR gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker en op basis van
beoordeling door de IRC.
• Percentage objectieve respons (ORR), gedefinieerd als het percentage
proefpersonen met een CR of PR op basis van beoordeling door de onderzoeker en
op basis van IRC-beoordeling.
• Percentage volledige respons (CRR), gedefinieerd als het percentage
proefpersonen met een CR op basis van beoordeling door de onderzoeker en op
basis van IRC-beoordeling.
• Beste objectieve respons (BOR), gedefinieerd als de beste objectieve respons
in de tijd vanaf de datum van randomisatie en de datum van objectieve
ziekteprogressie,het begin van een nieuwe antilymfoomtherapie of de datum van
overlijden ongeacht de oorzaak, al naar gelang wat zich het eerst voordoet, op
basis van beoordeling door de onderzoeker en op basis van IRC-beoordeling.
• Verandering in B-symptomen (terugkerende, onverklaarbare koorts > 38 °C
zonder tekenen van infectie, kletsnat nachtelijk zweten zonder tekenen van
infectie en/of onbedoeld gewichtsverlies >= 10% in de voorgaande 6 maanden),
gedefinieerd als het percentage proefpersonen met B-symptomen bij baseline en
met veranderingen in B-symptomen vanaf baseline op elk moment na randomisatie.
• Veranderingen in HRQoL.
• Veranderingen in symptomen van lymfoom.
Alleen voor deelnemers behandeld met MB-CART2019.1:
• Persistentie van MB-CART2019.1 en fenotype- en samenstelling van
immuuncellen, op basis van flowcytometrische analyse en realtime kwantitatieve
polymerasekettingreactie (qPCR.
• Types en concentraties cytokinen (onder andere sIL-2R, IL 6, IL-10, IL-15,
IFN * en TNF*).
• Antilichaam tegen MB-CART2019.1.
Veiligheidseindpunten:
• Type, frequentie en ernst van ongewenste voorvallen (AE's), ernstige
ongewenste voorvallen (SAE's) en ongewenste voorvallen van bijzonder belang
(AESI's).
• Opgenomen dagen in ziekenhuis in de 7 maanden na randomisatie.
• Opgenomen dagen op intensive care (IC) in de 7 maanden na randomisatie.
• Gebruik van tocilizumab en/of hoge doses steroïden.
• Noodzaak van transfusies, profylactische antimicrobiële behandeling en
gammaglobulinesubstitutie binnen 12 maanden na randomisatie.
VOOR VERKENNENDE EINDPUNTEN ZIE HET ONDERZOEKSPROTOCOL
Achtergrond van het onderzoek
MB CART2019.1 is ontworpen om zich effectief te richten op maligne B-cellen bij
patiënten die lijden aan hematologische B-celmaligniteiten in een laat stadium.
MB CART2019.1 bestaat uit autologe, met differentiatiecluster CD20/CD19 chimere
antigeenreceptor (CAR) getransduceerde en met CD4/CD8 verrijkte T-cellen,
afkomstig van een leukaferese en verwerkt met behulp van het CliniMACS Prodigy®-
apparaat. De CliniMACS Prodigy® voert alle productiestappen uit in één
geautomatiseerd en functioneel gesloten systeem. De met CD20/CD19 CAR
getransduceerde T-cellen (MB CART2019.1) zijn voor toediening voor de
behandeling van gerecidiveerd/refractair (R-R) CD19 en CD20 tot expressie
brengend B-cel-non-hodgkinlymfoom (B-NHL).
CAR's zijn gegenereerd tegen veel celoppervlakmoleculen, waaronder CD19, CD20,
CD22, humane epidermale-groeifactorreceptor 2, GD2, prostaatspecifiek
membraanantigeen en mesotheline, en veel daarvan worden op dit moment
beoordeeld in meer dan 370 klinische fase I- of II-onderzoeken
(https://ClinicalTrials.gov/29.Sep.2020). Tot nu toe zijn de meest
veelbelovende klinische resultaten van deze technologie gemeld bij patiënten
die behandeld werden met autologe, met CAR getransduceerde T-cellen gericht op
CD19. De eerste complete responsen (CR) op CAR-T-celtherapie werden waargenomen
bij deelnemers met chronische lymfatische leukemie (CLL). In klinische
pilotonderzoeken gaven CAR-T-cellen die tweede generatie CAR's tegen CD19 tot
expressie brachten duurzame remissie, zelfs bij deelnemers met volumineuze
lymfomen. Daarop volgende fase I/II-onderzoeken bij kinderen en volwassenen met
gerecidiveerde en in hoge mate refractaire acute lymfatische leukemie (ALL)
leidden tot hoge percentages complete, voornamelijk moleculaire remissies in 4
instituten, met gemelde opvolgperioden tot 2 jaar. CAR-gemanipuleerde autologe
en allogene T-cellen expandeerden en persisteerden in vivo en hadden zelfs bij
deelnemers met hoge refractaire leukemiebelasting werkzaamheid tegen leukemie.
Recent gepubliceerde resultaten van fase I/II-onderzoeken bij deelnemers met
grootcellig B-cellymfoom vertonen percentages van beste objectieve respons
(BOR) van 52% tot 82% met een mediane progressievrije overleving (PFS) van 3
tot 5,9 maanden voor alle deelnemers, terwijl de PFS voor complete responders
niet werd bereikt. 'Cytokine release syndrome' (CRS) van graad 3 of erger trad
op bij 11% tot 22% en neurologische voorvallen van graad 3 of erger bij 12% tot
32% van de deelnemers.
T-cellen die getransduceerd waren met een CAR gericht tegen CD20 zijn ook
gebruikt voor de behandeling van personen met B-celmaligniteiten. In één fase
I-onderzoek kregen 3 van de 4 deelnemers infusies met CD20 CAR-T-cellen: 2
deelnemers hadden na de behandeling geen evalueerbare ziekte en bleven
respectievelijk 12 en 24 maanden progressievrij; de derde deelnemer had een
objectieve partiële remissie na 6 maanden en recidiveerde 12 maanden na de
infusies. CD20 CAR-T-cellen werden met behulp van realtime kwantitatieve
polymerasekettingreactie (qPCR) gedetecteerd op tumorlocaties en tot 1 jaar in
perifeer bloed, zij het in lage concentraties. Er werden geen aanwijzingen
gevonden van gastheer-immuunrespons tegen geïnfundeerde cellen.
In een ander klinisch onderzoeksprogramma werden CD20 CAR-T-cellen toegediend
aan deelnemers met resistent of voor chemotherapie refractair gevorderd diffuus
grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) in een fase I-onderzoek en vervolgens in een
fase IIa-onderzoek. Het totale objectieve responspercentage (ORR) na 4 tot 6
weken in laatstgenoemd onderzoek was 9/11 (81,8%) deelnemers met een mediane
PFS van 6 maanden; er werd geen ernstige toxiciteit waargenomen.
Er was één lopend onderzoek met een product bestaande uit CD20/19 CAR-T-cellen,
uitgevoerd aan het Medical College of Wisconsin, gebruikmakend van dezelfde
lentivirale vector en een bijna identiek productieproces als gebruikt in alle
door Miltenyi gesponsorde onderzoeken (ClinicalTrials.gov identificatienummer:
NCT03019055). Er zijn al eerste gegevens gepubliceerd, die aantonen dat 13/19
(68%) deelnemers op dag 28 een CR hadden. Deelnemers die verse CAR-T-cellen
kregen, vertoonden een numeriek hoger klinisch responspercentage (79%) dan
deelnemers die gecryopreserveerde CAR-T-cellen kregen (40%).
Een fase I/II-onderzoek voor de veiligheid, dosisbepaling en haalbaarheid van
MB CART2019.1 bij deelnemers met R-R B-NHL is momenteel gaande.
Indicatie
Hematologische maligniteiten omvatten een diverse groep van lymfomen en
leukemie die zich voordoen in cellen van het immuun- en lymfesysteem.
Agressieve B NHL zijn zeldzame ziekten met een gemeenschappelijke cellulaire
oorsprong van de B-cellijn die B-lijnmarkers tot expressie brengen, zoals CD19,
CD20 en CD22. Volgens de indeling door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)
uit 2008 en de herziening ervan uit 2016 omvatten B-NHL onder andere DLBCL,
Burkitt-lymfoom, mantelcellymfoom en folliculair lymfoom, evenals CLL/SLL
(chronische lymfatische leukemie/kleincellig lymfatisch lymfoom). Ondanks een
hoog genezingspercentage leidt eerstelijnschemotherapie bij een kleine subset
van patiënten ofwel niet tot een respons ofwel tot een respons gevolgd door
recidive. Van de patiënten met DLBCL - het vaakst voorkomende agressieve NHL
bij volwassenen - die refractair zijn voor tweedelijnschemotherapie, zijn de
huidige salvage-therapieën meestal onwerkzaam; bij patiënten die na autologe
stamceltransplantatie (ASCT) of allogene SCT ziekteprogressie vertonen, is de
mediane totale overleving (OS) <10%. Daarom is er een sterke behoefte aan
alternatieve behandelingsopties voor patiënten met voor chemotherapie
refractair en gerecidiveerd agressief B-NHL die niet in aanmerking komen voor
hooggedoseerde therapie/ASCT. Hoewel er van 2011 tot 2015 een daling is geweest
in de nationale trends in kankersterftecijfers bij lymfoom en leukemie, traden
er in 2019 naar schatting 74.200 nieuwe gevallen van NHL op, met 19.970
sterfgevallen als gevolg van deze ziekte. Patiënten bij wie eerstelijnstherapie
niet werkt of die recidiveren na eerstelijnstherapie en die niet in aanmerking
komen voor hooggedoseerde chemotherapie (HDC) gevolgd door een ASCT, hebben een
zeer slechte prognose wegens gebrek aan doeltreffende behandelingen. Dit
onderzoek is specifiek opgezet om aan deze onvervulde medische behoefte
tegemoet te komen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506270-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
De primaire doelstelling is vaststellen of behandeling met MB CART2019.1
superieur is aan de standaardbehandeling met R GemOx (rituximab, gemcitabine en
oxaliplatine) met betrekking tot gebeurtenisvrije overleving in
tweedelijnstherapie bij deelnemers met R/R DLBCL die niet in aanmerking komen
voor hoge-dosis-chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT).
Secundaire doelstellingen:
• Beoordelen van de werkzaamheid van MB CART2019.1 in vergelijking met de
standaardbehandeling.
• Beoordelen van de veiligheid en toxiciteit van MB CART2019.1 in vergelijking
met de standaardbehandeling.
• Beoordelen van veranderingen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven (HRQoL) en de symptomen van lymfoom van proefpersonen die MB CART2019.1
krijgen in vergelijking met de standaardbehandeling.
• Beoordelen van de humorale immunogeniciteit tegen MB CART2019.1.
VOOR VERKENNENDE DOELSTELLINGEN ZIE HET ONDERZOEKSPROTOCOL
Onderzoeksopzet
Dit is een fase II-, gerandomiseerd, open label, multicenter hoofdonderzoek ter
beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van MB CART2019.1 ten opzichte
van de standaardzorg bij proefpersonen met R/R DLBCL die niet in aanmerking
komen voor hoge-dosis-chemotherapie (HDC) en ASCT. Volwassen proefpersonen met
R/R DLBCL die eerstelijnsbehandeling hebben gehad, worden gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1 naar het ontvangen van MB CART2019.1 of de
standaardbehandeling als vergelijkende behandeling. De vergelijkende
behandeling bestaat uit een combinatie van rituximab, gemcitabine en
oxaliplatine (R GemOx) of uit een combinatie van bendamustine en rituximab (BR)
plus polatuzumab vedotine (Polivy®), waarbij maximaal 10% van de proefpersonen
in de vergelijkingsgroep deze laatste behandeling krijgt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Eén infusie van 2,5 × 106 autologe T cellen getransduceerd met CAR per kg lichaamsgewicht (met een maximale dosis equivalent aan 100 kg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht > 100 kg). Het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) zal worden toegediend gedurende een periode van ongeveer 15 minuten (langzame intraveneuze [i.v.] infusie via een grote perifere ader of een centrale lijn). Het IMP zal pas worden toegediend na een chemotherapie voor lymfocytendepletie met fludarabine en cyclofosfamide. De proefpersonen krijgen 8 cycli R GemOx van elk 14 dagen, i.v. toegediend. De proefpersonen krijgen 6 cycli BR plus polatuzumab vedotine van elk 21 dagen, i.v. toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Klinische resultaten voor het gebruik van CD19 en CD20 CAR-getransduceerde
T-cellen zijn gepubliceerd. Daarom worden alle risico's en voordelen geschat op
basis van die gegevens en geëxtrapoleerd naar het gebruik van dit nieuwe
CD20/CD19 CAR-construct waar slechts beperkte gegevens beschikbaar van zijn,
voornamelijk met betrekking tot preklinisch werk. Toediening van CAR T-cellen
brengt aanzienlijke bekende risico's met zich mee die moeten worden afgewogen
tegen het risico van de maligniteit en tegen het overwegen van andere
behandelingsopties. Op basis van de evaluaties van risico's en mogelijke
voordelen en rekening houdend met het feit dat de proefpersonenpopulatie die in
aanmerking komt voor deze onderzoeken al zonder succes een goedgekeurde en
beschikbare behandeling heeft gekregen, weegt de baten-risicoverhouding
zwaarder dan de bovengenoemde potentiële risico's.
Publiek
Friedrich-Ebert-Straße 68
Bergisch Gladbach 51429
NL
Wetenschappelijk
Friedrich-Ebert-Straße 68
Bergisch Gladbach 51429
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch aangetoond DLBCL en geassocieerde subtypen, volgens de
classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016
2. Gerecidiveerde of refractaire ziekte na eerstelijns chemo-immunotherapie
3. Proefpersonen moeten adequate eerstelijnsbehandeling hebben gehad met ten
minste de combinatie van een behandeling op basis van antracycline en rituximab
(monoklonaal antilichaam tegen CD20). Lokale therapie (bijv. radiotherapie)
wordt niet beschouwd als therapielijn indien deze plaatsvond tijdens dezelfde
behandellijn.
4. Voor deelname aan dit onderzoek moet gearchiveerd, in paraffine ingebed
tumorweefsel beschikbaar worden gesteld dat is verkregen <= 2 jaar (voorkeur: <=
2 maanden) vóór de screening voor de centrale pathologische beoordeling ter
bevestiging van de diagnose DLBCL. Als er geen gearchiveerd in paraffine
ingebed tumorweefsel beschikbaar is, moet er een vers tumorweefselmonster (bij
voorkeur) of naaldbiopt beschikbaar worden gesteld voor de centrale
pathologische beoordelingde centrale pathologiebeoordeling.
5. Proefpersonen die niet in aanmerking komen voor HDC gevolgd door ASCT
6. Leeftijd >= 18 jaar.
7. Meetbare ziekte volgens de Lugano criteria. De laesie moet meetbaar zijn
(knopen > 1,5 cm in de lange as;; extranodale laesies >1 cm in de lange as) en
positief zijn op een positronemissietomografiescan.
8. Geschatte levensverwachting > 3 maanden vanwege andere redenen dan de
primaire ziekte.9. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCBP) moeten
instemmen met het gebruik van zeer doeltreffende anticonceptiemaatregelen
Mannen met niet-zwangere WOCBP-partners moeten ermee instemmen zeer effectieve
anticonceptiemaatregelen te gebruiken
10. De proefpersoon moet, naar het oordeel van de onderzoeker, in staat zijn
aan alle onderzoeksgerelateerde procedures te voldoen, de medicatie te
gebruiken en de onderzoeken te ondergaan.
11. Mentale capaciteit voor en wettelijk in staat tot het geven van toestemming
voor deelname aan het klinisch onderzoek.
VOOR EEN VOLLEDIGE LIJST VAN INCLUSIECRITERIA ZIE HET ONDERZOEKSPROTOCOL
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Contra-indicaties voor R-GemOx, BR plus polatuzumab vedotin, cyclofosfamide
en fludarabine naar het oordeel van de behandelend arts.
2. Eerdere behandeling met chimere antigeenreceptor of andere therapie met
genetisch gemodificeerde T cellen.
3. Proefpersonen die meer dan één behandelingslijn hebben gekregen voor DLBCL
of geassocieerde subtypes.
4. Eerdere hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT; als
eerstelijnsconsolidatie) < 3 maanden op het moment van leukaferese.
5. ECOG performancestatus > 2.
6. Absoluut aantal neutrofielen < 1.000/µl (tenzij secundair aan DLBCL in het
beenmerg, aangetoond aan de hand van een beenmergbiopt)
7. Aantal bloedplaatjes < 50.000/µL (tenzij secundair aan beenmergbetrokkenheid
door DLBCL zoals aangetoond door beenmergbiopsie).
8. Absoluut aantal lymfocyten < 100/µl.
9. Proefpersonen met een lymfoom in het centrale zenuwstelsel (CZS), op dit
moment of in de medische voorgeschiedenis.
10. Proefpersonen die dringend therapie nodig hebben vanwege
tumormassa-effecten.
VOOR EEN VOLLEDIGE LIJST VAN EXCLUSIECRITERIA ZIE HET ONDERZOEKSPROTOCOL
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-506270-13-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-003908-14-NL |
| CCMO | NL76282.000.21 |