Een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studie, ter vergelijking van niraparib plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab als onderhoudstherapie bij patiënten met stadium IIIb/IIIc of IV niet-kleincellige longkanker met stabiele ziekte of respons op eerstelijns platinumhoudende chemotherapie met pembrolizumab. (ZEAL-1L)

Er is een grote noodzaak voor het ontwikkelen van nieuwe behandelmogelijkheden
voor patiënten met niet-kleincellig longkanker. Nieuwe combinatietherapieën
zijn nodig die een klinische verbetering geven in progressievrije overleving en
van de algehele overleving bij patiënten in de onderhoudsfase nadat er geen
progressie is aangetoond na de eerste behandeling met platinum gebaseerde
therapieën in combinatie met pembrolizumab.
Deze studie wordt de werkzaamheid van de combinatie van niraparib en
pembrolizumab onderzocht in de onderhoudsfase bij stage IIIb, IIIc en IV NSCLC
(adeno en plaveisel) patiënten met stabiele ziekte of partiële/complete respons
na de eerste behandeling met platinum gebaseerde therapie in combinatie met
pembrolizumab.
Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen worden toegelaten in de studie
gezien het grote aandeel van longkanker patiënten die hersenmetastasen heeft of
ontwikkelt gedurende de behandeling. Als de patiënt nog geen hersen MRI heeft
gehad aan het begin van de inductie therapie, dan zal de aanwezigheid van
hersenmetastasen tijdens de screeningscan niet worden gezien als progressie in
de afwezigheid van andere factoren, zoals nieuwe klachten van het centrale
zenuwstelsel.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508443-40-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
- Het vergelijken van progressievrije overleving beoordeeld door een
onafhankelijke centrale reviewer (BICR) per RECIST v 1.1 van niraparib plus
pembrolizumab versus placebo en pembrolizumab tijdens de onderhoudsbehandeling
in de algehele populatie.
- Het vergelijken van de algehele overleving van niraparib plus pembrolizumab
versus placebo en pembrolizumab tijdens de onderhoudsbehandeling in de algehele
populatie.

Secundair (Key):
- Het vergelijken van progressie vrije overleving beoordeeld door een
onafhankelijke centrale reviewer volgens RECIST v1.1 van niraparib plus
pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab als onderhoudstherapie in de in
de niet-plaveiselcelpopulatie.
- Het vergelijken van progressie vrije overleving beoordeeld door een
onafhankelijke centrale reviewer volgens RECIST v1.1 van niraparib plus
pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab als onderhoudstherapie in de
beste respons op standaard inductiechemotherapie met volledige en gedeeltelijke
respons
- Het vergelijken van algehele overleving van niraparib plus pembrolizumab
versus placebo plus pembrolizumab als onderhoudstherapie in de
niet-plaveiselcelpopulatie
- Het vergelijken van algehele overleving van niraparib plus pembrolizumab
versus placebo plus pembrolizumab als onderhoudstherapie in de beste respons op
standaardbehandeling inductiechemotherapie met volledige respons/partiele
respons populatie
- Het evalueren en het vergelijken van de tijd tot progressie in het centrale
zenuwsysteem beoordeeld door een onafhankelijke centrale reviewer (BICR)
waarvoor de RANO-BM criteria worden gebruikt

Secundair:
• Het evalueren van progressie vrije overleving n het centrale
zenuwsysteem door een onafhankelijke centrale reviewer (BICR) volgens RANO-BM
• Het evalueren van progressie vrije overleving beoordeeld door de onderzoeker
volgens RECIST v1.1
• Het evalueren van progressie vrije overleving beoordeeld door een
onafhankelijke centrale reviewer (BICR) volgens RECIST v1.1 en algehele
overleving door PD-L1 status (PD L1 tumor cellen <1% versus >=1%)
• Het evalueren en vergelijken van tijd to verslechtering in longklachten,
gedefinieerd als tijd van randomisatie tot significante verslechtering op een
samengesteld eindpunt van benauwdheid, pijn op de borst en hoest, van de EORTC
QLQ-LC13 vragenlijst.
• Het evalueren van veranderingen vanaf baseline van gezondheid-gerelateerde
kwaliteit van leven en van klachten zoals benoemd in de EORTC QLQ-C30 en EORTC
QLQ-LC13 vragenlijst.
• Het evalueren van de veiligheid en de verdraagzaamheid bij patiënten
behandeld met Niraparib en pembrolizumab vergeleken met placebo en pembrolizumab
• Het gedrag van niraparib beschrijven wanneer het gegeven wordt in combinatie
met pembrolizumab.

Exploratory Objectives:
• Het verder evalueren van de veiligheid en de verdraagzaamheid bij patiënten
behandeld met Niraparib en pembrolizumab vergeleken met placebo en pembrolizumab
• Het evalueren van tijd van randomisatie tot progressie of overlijden door
elke oorzaak in afwezigheid van progressie, welke eerste gemeld, op volgende
anti kankertherapieën na de onderhoudstherapie (progressie vrije overleving 2
PFS2)
- ORR en DOR evalueren zoals geverifieerd door BICR per RECIST v1.1 en
RANO-BM bij patienten met bewijs van ziekte bij aanvang
• Het evalueren van PFS beoordeeld door een onafhankelijke centrale reviewer
(BICR) volgens RECIST 1.1 en OS door homologe recombinant deficiency status
(HRD) positief of negatief
• Het evalueren van PFS beoordeeld door een onafhankelijke centrale reviewer
(BICR) volgens RECIST 1.1 en OS door tumor mutationle last (hoog versus laag)
• Het evalueren van de frequentie en de ernst van symptomatische bijwerkingen
gebaseerd op de PRO-CTCAE en de FACT-GP5
• Het evalueren van de veranderingen tov baseline in de ernst van de symptomen
op de PGIS/PGIC
• Het evalueren van de veranderingen tov baseline zoals beoordeeld door de
EQ-5D-3L
• Het onderzoeken van de impact van Niraparib blootstelling op werkzaamheid en
veiligheidseindpunten
• Het evalueren van de tumorlast (ctDNA) in het bloed van baseline en monsters
genomen tijdens de behandeling
• Het onderzoeken van potentiele mechanismen van nieuwe of tijdens behandeling
optredende resistentie
. Om het effect van statines op de effectiviteit van niraparib verkennen

De proefpersonen worden gerandomiseerd direct na het afronden van de standaard
zorg inductie periode, of op verzoek van de onderzoeker, kunnen ze ook gebruik
maken van een optionele herstelperiode en gerandomiseerd worden binnen 6 weken
na de laatste dosering chemotherapie.
Wanneer de 6 weken herstelperiode is gebruikt, dan zal pembrolizumag moeten
worden gecontinueerd gelijk na de laatste cylus van de standaard zorg inductie
fase en zoals voorgeschreven volgens de standaard richtlijnen.

Deelnemers moeten een stabiele ziekte, gedeeltelijk response of complete
response hebben na standaard zorg behandeling met 4 tot 6 cycli platinum
gebaseerde chemotherapie gecombineerd met pembrolizumab. Daarnaast moet er
(archief) tumor materiaal centraal worden geanalyseerd voor PD-L1 status en
daarop worden de patienten gestratificeerd.

Voor alle EU deelnemende landen (inclusief UK), de ventana PD-L1 SP263 assay
zal worden uitgevoerd bij Q Squared Solutions laboratory in West Lothian,
Scotland, United Kingdom. De Ventana PD-L1 SP263 assay is CE gecertificeerd
voor de analytische prestaties voor FFPE weefsel monsters.

De proefpersonen die een stabiele ziekte, gedeeltelijk response of complete
response hebben na de standaard zorg inductie periode en voldoen aan alle in-
en exclusie criteria zullen worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio voor de
behandeling met niraparib met pembrolizumab of placebo en pembrolizumab als
onderhoudsbehandeling.

Het aandeel van de proefpersoon met stabiele ziekte zal zorgvuldig worden
gemonitord ten tijde van de randomisatie, er is een maximum van 50% in het
aandeel van proefpersonen met stabiele ziekte om te voorkomen van het aandeel
significant anders is dan gezien bij de KEYNOTE-189 en KEYNOTE-407 studies
(ongeveer 35% en 40%)

Subject worden gestratificeerd op:
- Histologie (adeno versus plaveisel)
- PD-L1 status (TC <1%/niet evalueerbaar versus >=1%)
- Beste response na standaard zorg inductie therapie (complete respons/partiele
response versus stabiele ziekte)

De proefpersonen zullen doorgaan met de aangewezen behandeling tot progressieve
ziekte is radiografisch aangetoond (beoordeeld door een onafhankelijke centrale
reviewer (BICR), onacceptabele bijwerking, overlijden, terugtrekken toestemming
of wanneer een deelnemer niet meer bereikt kan worden.

De behandeling met pembrolizumab zal een maximale duur hebben van 35 cycli
vanaf het begin van de standaard zorg inductie therapie ( ongeveer 92 weken
vanaf randomisatie). Behandeling met Niraparib/placebo zal doorgaan tot
radiologische progressie, wanneer andere criteria worden bereikt om te stoppen
met de medicatie of voor maximaal 3 jaar.

Follow up procedures worden gepland zoals aangeven in de schema van
activiteiten (table 1) van het studie protocol.

Een onafhankelijk data monitoring commitee (IDMC) zal worden aangesteld om een
onafhankelijke review te doen van de data mbt veiligheid en werkzaamheid. Een
tussentijdse veiligheidsanalyse zal worden gedaan door het IDMC wanneer er
ongeveer 120 subjects in beide behandel armen tenminste 2 cycli
onderhoudstherapie hebben doorlopen. Periodieke veiligheidsreviews worden
uitgevoerd zoals vermeld in het IDMC charter.

Ongeveer 650 proefpersonen zullen naar verwachting worden gerandomiseerd in de
studie.

Niraparib/placebo: Niraparib/placebo zal 1x per dag oraal worden toegediend (2-3 tabletten) gedurende elke 21 dagen cyclus tot radiologische progressie , wanneer andere criteria worden bereikt om te stoppen met de medicatie of voor maximaal 3 jaar. (Standaard therapie) Pembrolizumab: Pembrolizumab zal worden toegediend als een IV infusie gedurende ongeveer 30 minuten elke 21 dagen tot een maximum van 35 cycli vanaf de start van de inductie therapie volgens de standaard voorschriften.

Nadelige effecten en bijwerkingen die vaak voorkomen bij 1 van de 10 mensen of
meer:
Afname van het aantal bloedplaatjes, het aantal rode bloedcellen, het aantal
witte bloedcellen, aantal neutrofielen.
Hoge bloeddruk, hartkloppingen, pijn bij het plassen, vaak plassen,
urineweginfectie, kortademigheid, loopneus of verstopte neus, hoesten,
hoofdpijn, duizeligheid, gevoel van zwakte, vermoeidheid, slaapproblemen,
pijnlijke gewrichten, rugpijn, buikpijn, maagklachten, misselijkheid, braken,
diarree of dunne ontlasting, verstopping en afgenomen eetlust.

Nadelige effecten en bijwerkingen die voorkomen, maar niet zo vaak ( bij 1 van
de 100 mensen tot 1 van de 10 mensen)
• Infectie als gevolg van te weinig witte bloedcellen
• Bronchitis
• Snelle hartslag
• Oedeem (zwelling) in de onderbenen en voeten
• Spierpijn
• Huiduitslag
• Gewichtsverlies
• Sombere gevoelens of depressie
• Angstklachten
• Oogontsteking (conjunctivitis)
• Bloedneus
• Zwelling of irritatie of ontsteking van de slijmvliezen in de mond, keel,
slokdarm, maag of darm
• Veranderde smaak in de mond
• Droge mond
• Gevoeligheid van de huid voor zonlicht
• Afname van het kaliumgehalte in het bloed
• Toegenomen kreatininegehalte in het bloed (een mogelijk teken van nierschade)
• Verhoogde leverwaarden in het bloed

Nadelige effecten en bijwerkingen komen zelden voor (bij 1 op de 1000 tot 1 van
de 100 mensen):
• Koorts in combinatie met weinig witte bloedcellen
• Afname van alle typen bloedcellen tegelijk

Nadelige effecten en bijwerkingen komen zeer zelden voor (bij minder dan 1 op
de 1000):

• Ernstige levensbedreigende infectie door te weinig witte bloedcellen, met
lage bloeddruk en orgaanfalen
• Ernstige verhoging van de bloeddruk.
• Problemen in de hersenen met insulten, hoofdpijn, verwardheid en problemen
met het zicht

Andere bijwerkingen en nadelige effecten die door patiënten gemeld zijn die
niraparib voorgeschreven kregen van hun arts zijn:
• Allergische reactie (overgevoeligheidsreacties inclusief anafylaxie: een
levensbedreigende allergische reactie met zwelling in de mond/keel, huiduitslag
en kortademigheid)
• Verwardheid
• Desoriëntatie
• Hallucinaties
• Gestoord concentratievermogen, begrip en geheugen
• Longontsteking (pneumonitis)

Niraparib behoort tot de klasse geneesmiddelen die bekend staan als
PARP-remmers. Er zijn voor deze klasse geneesmiddelen bijwerkingen bekend
waarop gebruikers risico lopen. Het is aannemelijk dat niraparib dezelfde
klasse-bijwerkingen kan geven, al zijn het geen bekende bijwerkingen bij
niraparib.
Myelodysplastisch syndroom (MDS) / Acute myeloïde leukemie (AML)
o PARP-remmers kunnen bloedkanker veroorzaken als MDS en AML
o In onderzoeken met niraparib/placebo zijn eerder enkele gevallen van MDS/AML
gemeld, ook fatale gevallen, maar in 2 onderzoeken waarin dit werd vergeleken,
zag men geen verschil tussen het aantal gevallen MDS/AML bij de patiënten die
niraparib gebruikten en de patiënten die placebo gebruikten

Tweede nieuwe kankersoort
o PARP-remmers kunnen een tweede nieuwe soort kanker veroorzaken (dus niet een
uitzaaiing van uw longkanker). In 2 onderzoeken waarin niraparib met placebo
werd vergeleken, bleek de kans op een nieuwe tweede kankersoort gelijk te zijn
in beide behandelgroepen.

Risico*s van studyprocedures
Bloedafnames: milde pijn, bloeduitstorting, irritatie of roodheid van de naald

CT-scans: de cumulatieve stralingsblootstelling van de tests wordt als klein
beschouwd en heeft waarschijnlijk geen nadelige invloed op proefpersoon. De
effecten van straling tellen echter op gedurende een heel leven. Het is
mogelijk dat het hebben van meerdere van deze tests het risico op letsel of
ziekte vergroot.

MRI: Sommige mensen kunnen geen MRI-scan ondergaan wanneer zij metaal in hun
lichaam hebben. Als u bijvoorbeeld een pacemaker heeft, kunsthartkleppen,
metalen implantaten zoals bij oorimplantaten, kogel(deeltje)s, chemotherapie-
of insulinepompen of ander moeilijk verwijderbaar metaal zoals metalen clips of
ringen, kunt u geen MRI-scan ondergaan. Tijdens een MRI-scan moet u in een
kleine afgesloten metalen buis liggen. Sommige mensen hebben last van
claustrofobie; zij worden angstig of raken in paniek van kleine ruimtes. De
MRI-scan maakt harde geluiden tijdens de metingen, waarbij oordoppen of
speciaal ontwikkelde koptelefoons gebruikt kunnen worden om het geluid te
onderdrukken.