Een fase 2, open-label, in verschillende centra gerandomiseerd onderzoek naar TAR-200 in combinatie met cetrelimab en cetrelimab alleen bij deelnemers met spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas die ingepland zijn voor algehele verwijdering van de blaas en die niet in aanmerking komen voor op platinum-gebaseerde neoadjuvante chemotherapie of die weigeren

1. Achtergrond van het onderzoek (in het Nederlands):
Gemcitabine, een antimetaboliet dat routinematig wordt gebruikt bij de
systemische behandeling van verschillende vormen van kanker, heeft activiteit
aangetoond in alle stadia van urotheelkanker, van orgaanbeperkte recidiverende
laaggradige tumoren tot gemetastaseerde ziekte. TAR-200 is een passief,
niet-resorbeerbaar combinatieproduct van een onderzoeksgeneesmiddel en
hulpmiddel, waarvan de primaire werkingswijze, de gecontroleerde afgifte van
gemcitabine in de urineblaas is. Cetrelimab (JNJ-63723283) is een volledig
humaan immunoglobuline G4 (IgG4) kappa monoklonaal antilichaam (mAb) dat zich
bindt aan geprogrammeerd celdood eiwit (PD)-1. In dit klinisch onderzoek
stellen we de hypothese dat de metronomische gemcitabine dosering via TAR-200,
in combinatie met cetrelimab, een PD-1-remmer, niet alleen duidelijke lokale
cytotoxische effecten op blaastumoren zal hebben, maar ook een systemisch
priming-effect zal hebben, waardoor de presentatie van tumorantigeen
evenals activering en onderhoud van tumorantigeenspecifieke T-cellen toeneemt.
Wanneer deze T-cellen geactiveerd worden door medebehandeling met cetrelimab,
zal deze systemische antitumoractiviteit leiden tot materiële voordelen bij
patiënten met MIBC, waaronder die groepen die niet geschikt zijn voor op
platina gebaseerde chemotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507189-17-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

2. Doelstelling van het onderzoek (in het Nederlands):
Het hoofddoel van dit onderzoek is het bepalen van de antitumoreffecten van
TAR-200 + IV cetrelimab (cohort 1) en alleen IV cetrelimab (cohort 2).
De secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de veiligheid en
verdraagbaarheid van maximaal 4 doseringscycli met TAR-200 + IV cetrelimab
(cohort 1) en alleen IV cetrelimab (cohort 2) voorafgaand aan RC en om de
recidiefvrije overleving (RFS) te bepalen bij deelnemers die TAR-200 krijgen +
IV cetrelimab (cohort 1) en alleen IV cetrelimab (cohort 2).

3. Onderzoeksopzet (in het Nederlands):
Dit onderzoek is een fase 2, open-label, gerandomiseerd onderzoek met
parallelle groepstoewijzing in meerdere centra naar TAR-200 in combinatie met
cetrelimab (cohort 1) en alleen cetrelimab (cohort 2) bij deelnemers met MIBC
die gepland zijn voor radicale cystectomie en die niet in aanmerking komen voor
op platina gebaseerde neoadjuvante chemotherapie of deze weigeren.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsfase, behandelingsfase en
opvolgingsfase.
Het onderzoek duurt in totaal 2 jaar en 6 maanden. De werkzaamheid en
veiligheid zullen op specifieke tijdstippen tijdens dit onderzoek worden
beoordeeld.

5. Interventie (indien van toepassing) (in het Nederlands): Onderzoeksgroepen: Cohort 1: TAR-200 + IV cetrelimab (deelnemers krijgen TAR-200 in combinatie met IV cetrelimab.) Cohort 2: IV Cetrelimab (deelnemers krijgen IV cetrelimab.) Deelnemers in cohort 1 krijgen het combinatieproduct TAR-200 geneesmiddel-hulpmiddel (225 mg gemcitabine per TAR-200 systeem) om de 3 weken ingebracht, tot week 12. Cetrelimab (360 mg) wordt om de 3 weken intraveneus (IV) toegediend tot week 9. Deelnemers in cohort 2 krijgen om de 3 weken 360 mg IV cetrelimab tot week 9.

2.3. Risico-batenbeoordeling
De standaardzorg bij MIBC omvat RC met urine-omleiding en wordt beschouwd als
de voorkeursbehandelingoptie voor patiënten die als chirurgische kandidaten
worden beschouwd. Systemische neoadjuvante chemotherapie voor deze patiënten is
geassocieerd met verhoogde OS. Specifiek pathologische gedeeltelijke en
volledige responsen, evenals negatieve lymfeklierstatus, correleren met
betekenisvolle ziektevrije en OS-voordelen (Sonpavde 2009). Systemische
chemotherapie wordt echter geassocieerd met significante toxiciteit, en tot 80%
van de patiënten kan neoadjuvante en/of adjuvante regimes weigeren of is er
niet geschikt voor (Haseebuddin 2015). Er is een belangrijke onvervulde
behoefte aan doeltreffende en meer verdraagbare neoadjuvante behandelingen,
specifiek voor patiënten die niet in aanmerking komen voor op cisplatine
gebaseerde chemotherapie.

Er is een klinisch voordeel aangetoond bij deze voor platina niet in aanmerking
komende patiëntenpopulatie die monotherapie met checkpointremmer gebruiken
(anti-PD-1/PDL-1) en dit geeft een onderbouwing voor de mogelijke werkzaamheid
van cetrelimab als enkelvoudig middel (Necchi 2019, Powles 2019). Bovendien
wordt gepostuleerd dat de aanhoudende antineoplastische lokale behandeling met
TAR-200, in combinatie met een doeltreffende anti-PD1-immunotherapie, mogelijk
vergelijkbare CR-percentages zou kunnen opleveren als neoadjuvante
chemotherapie, zonder een overlappend toxiciteitsprofiel.
Intravesicale gemcitabine heeft consequent activiteit en een goed
toxiciteitsprofiel vertoond bij blaaskanker, zij het in de setting van
niet-spierinvasieve ziekte (Shelley 2012). Lopende klinische onderzoeken bij
MIBC en NMIBC hebben een goede verdraagbaarheid van intravesicale dosering
aangetoond. Voorafgaande klinische onderzoeken die de veiligheid van TAR-200
zelf beoordelen, hebben een uitstekende verdraagbaarheid- en veiligheidsprofiel
opgemerkt.
Raadpleeg de meest recente versie van de brochure van de onderzoeker voor
veiligheidsdetails van intravesicale gemcitabine en het TAR-200-apparaat
combinatie product.
Over het algemeen wordt het veiligheidsprofiel van IV cetrelimab als
monotherapie goed verdragen en is het algemeen consistent in voltooide en
lopende klinische onderzoeken. De meeste bijwerkingen (AE's) waren laaggradig
(graad 1 tot 2) met relatief weinig gerelateerde hooggradige (graad 3 tot 4)
bijwerkingen. Er was geen patroon in de incidentie, ernst of causaliteit van
AE's met betrekking tot het dosisniveau van cetrelimab. Voor het erkende
patroon van immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) die zijn gedefinieerd, zijn
er beheer algoritmen ontwikkeld. Behandelingsplannen voor diarree/colitis,
nierinsufficiëntie, pneumonitis, transaminitis, asymptomatische
schildklierstimulerende hormoonverhoging, symptomatische endocrinopathie,
retinopathie, vermoeden van een bijniercrisis, huiduitslag en neurologische
toxiciteit zijn verstrekt in paragraaf 10.9, bijlage 9, Richtlijnen voor het
beheer van immuungerelateerde bijwerkingen en bijwerkingen van klinisch belang.
De meeste voorvallen van hoge graad waren beheersbaar met het gebruik van
corticosteroïden of een hormoonvervangende behandeling (endocrinopathieën)
volgens de instructies in deze algoritmen.
Aanvullende details over het veiligheidsprofiel van cetrelimab, waaronder
resultaten van andere klinische onderzoeken, zijn ook beschikbaar in de
brochure van de onderzoeker van cetrelimab.
Over het algemeen heeft de behandeling van TAR-200 in combinatie met IV
cetrelimab (hierna genoemd "TAR-200 + IV cetrelimab) of cetrelimab alleen, voor
deelnemers die niet in aanmerking komen voor een op cisplatine gebaseerde
behandeling, het potentieel om de ziektevrije en overlevingsperioden te
verlengen in vergelijking met patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie
kunnen krijgen. Er wordt weinig systemische toxiciteit verwacht van TAR-200,
waardoor de risico's die worden waargenomen bij systemische chemotherapie
worden verminderd.
Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om bijwerkingen bij
deelnemers aan dit onderzoek tot een minimum te beperken, worden de
geïdentificeerde potentiële risico's van TAR-200 in combinatie met cetrelimab
gerechtvaardigd door de verwachte voordelen die kunnen worden geboden aan
deelnemers met MIBC die zijn gepland voor radicale cystectomie en niet in
aanmerking komen voor platina chemotherapie.
Vanuit een op risico gebaseerd alternatief behandelingsperspectief is
chemoradiotherapie voorgesteld als alternatief voor RC. Verschillende
organisaties, waaronder de AUA en de EAU, hebben hun richtlijnen bijgewerkt ter
ondersteuning van chemoradiotherapie als alternatief voor RC bij patiënten met
spierinvasieve ziekte.



Chemoradiotherapie wordt echter geassocieerd met zowel acute als latente
toxiciteit, waaronder lokale en systemische symptomen. Dergelijke acute
toxiciteiten omvatten anemie, vermoeidheid, colitis en cystitis, terwijl
latente toxiciteiten en bijwerkingen op lange termijn kunnen bestaan uit
blaascontractuur, hemorragische cystitis, secundaire maligniteit en urethrale
of rectale strictuur. Daarom, hoewel deelnemers aan dit klinisch onderzoek
moeten worden geadviseerd over alle behandelingsopties, blijft RC een
standaardbehandeling.
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en
risico's van TAR-200 en cetrelimab kan worden gevonden in de respectievelijke
brochures van de onderzoeker voor deze onderzoeksgeneesmiddelen.