Een twee-fase onderzoek naar:
1. het vaststellen van de juiste trainingsintensiteit van een aeroob- of krachttrainingsprogramma bij patiënten met uitgezaaide darmkanker die behandeld worden met chemotherapie
2. de effecten van een dergelijk programma op dosisaanpassing van de chemotherapie en progressie-vrije overleving.

Eerstelijns behandeling van uitgezaaide colorectaal kanker behelst over het
algemeen de chemotherapieën fluoropyrimidinesin combinatie met oxaliplatin
en/of irinotecan, ook wel doublet of triplet chemotherapie. In een eerdere
studie vonden we dat 40% van de patiënten met uitgezaaide colorectale kanker
een dosismodificatie nodig had (inclusief dosisreducties, behandelvertragingen
of het eindigen van de behandeling) binnen de eerste 3 maanden van de
chemotherapie behandeling en ongeveer 30% moest worden opgenomen vanwege
chemotherapie gerelateerde toxiciteit. De dosismodificaties en
ziekenhuisopnames verminderen mogelijk het voordeel van de behandeling. In
onderzoek werd gevonden dat bij patiënten met uitgezaaide colorectaal kanker,
afnames in spiermassa en afgenomen levels van fysieke activiteit (<9 MET
uur/week) geassocieerd zijn met dosismodificaties door toxiciteit en kortere
(progressie-vrije) overleving. Echter, de oorzaken en onderliggende mechanismen
die fysieke activiteit en training linken aan klinische uitkomsten zijn nog
niet opgehelderd.
Het immuunsysteem (door toegenomen infiltratie van geactiveerde NK-cellen in de
tumor) zou een rol kunnen spelen zoals duidelijk is geworden uit studies met
proefdieren.
Studies bij patiënten met kanker laten zien dat fysieke training een gunstig
effect kan hebben op behandel toxiciteit (bijv. neutropenie, neuropathie,
gastro-intestinale effecten, vermoeidheid), maar optimale trainingstype en
dosis zijn nog onbekend.
Ter aanvulling op de bovengenoemde biofysiologische effecten waarbij training
dosisaanpassingen kan helpen te voorkomen, hebben verschillende studies de
positieve effecten aangetoond van training tijdens de behandeling voor kanker
op kwaliteit van leven. Een recente studie naar de percepties van patiënten
liet zien dat training de patiënten hielp om beter om te gaan met de
behandeling, omdat het hen meer psychologische kracht gaf (empowerment en
veerkracht) naast de fysieke kracht.
Onze hypothese is dat fysieke training resulteert in een afname in
behandeling-gerelateerd toxiciteit en daarmee aanpassingen aan de chemotherapie
(zoals dosering, uitstel) kan voorkomen. Dit zou vervolgens kunnen leiden tot
een toename van de progressie vrije overleving.
Om een voldoende gepowerde fase 3 RCT te kunnen uitvoeren naar de effecten van
training op chemotherapie dosis aanpassingen, is het essentieel om eerst de
haalbare trainingsintensiteit voor kracht- en intervaltraining vast te stellen
in een fase 2 trial. Het bestuderen van de verschillende effecten van
trainingsprogramma's op chemotherapie dosis modificaties vraagt om een
multi-arm RCT.
Als gevolg van de complexe logistiek en hoge kosten is het uitvoeren van een
traditioneel en adequaat gepowerde multi-arm trainingsstudie lastig in verband
met beschikbare patiënten en middelen. Daarom zullen we een Bayesiaanse
adaptieve flexibele multi-arm multi-stage (MAMS) design gebruiken dat ons in
staat stelt om een aantal interim analyses uit te voeren waarna een studie-arm
kan worden opgeheven wanneer het buiten de vooropgestelde futiliteitsgrenzen
valt. Dit verminderd de belasting op patiënten en verhoogt trial efficiëntie.

Fase 2 pilot-studie: haalbare training intensiteit onderzoeken voor patiënten
met uitgezaaide colorectale kanker en data verzamelen over preliminaire
effecten op klinische uitkomsten.
Fase 3 trial: data verzamelen over de effectiviteit van training op 1)
chemotherapie dosis aanpassingen en 2) progressie vrije overleving.

Multicenter gerandomiseerd gecontroleerde fase 2 en 3 trial.

Deelnemers zullen gerandomiseerd worden in 1 van de 3 studie-armen: 1) duurtraining (matige intensiteit) gecombineerd met krachttraining met als doel de spiermassa te behouden (2x per week 60min), 2) duurtraining (matige intensiteit) gecombineerd met hoog-intensieve aerobe training met als duur de aerobe fitheid te behouden (2x per week 60min) en 3) een controle groep die standaardzorg krijgt. Beide interventiegroepen zullen gevraagd worden om een aanvullende 3e keer fysiek actief te zijn in de thuissituatie (voor minstens 30min met matige intensiteit) op basis van de richtlijnen van de American College of Sports Medicine (ACSM). De interventie begint bij de eerste cyclus van de chemotherapie en duurt tot het einde van de zesde cyclus (3-wekelijkse cyclus) of de achtste cyclus (2-wekelijkse cyclus). Na voltooiing zullen er 3 sessies worden aangeboden gericht op zelfmanagement om de mate van fysieke activiteit vast te houden.Patiënten uit beide interventiegroepen zal gevraagd worden om fysiek actief te blijven voor 3x per week en om dezelfde soort oefeningen te blijven doen zoals voorgeschreven in de eerste periode (T0-T2), dus krachtoefeningen versus aerobe intervaltraining. De interventie stopt na ongeveer 27 weken (afhankelijk van de cyclus van CT-assessment) of wanneer er ziekteprogressie optreedt en/of patiënt switcht naar 2e-lijns behandeling. Alle groepen ontvangen een brochure met trainingsrichtlijnen die gebaseerd zijn op de American College of Sports Medicine's (ACSM) kanker-specifieke aanbevelingen.

Patiënten die gerandomiseerd worden naar de trainingsgroep worden begeleid door
een fysiotherapeut die specifiek geschoold is op het trianingsprotocol en
gewend is om met oncologiepatiënten te werken. Daarom verwachten we een te
verwaarlozen risico van het uitvoeren van de training. Eerder uitgevoerde
trainingsstudies bij patiënten met uitgezaaide kanker bleken veilig en er
werden geen serieuze bijwerkingen gerapporteerd. Patiënten zullen gescreend
worden voor het ondergaan van de fysieke fitheidstesten in het ziekenhuis.
Daarom verwachten we een te verwaarlozen risico voor patiënten t.a.v. het
uitvoeren van de fysieke testen en bloed afnames. Onze hypothese is dat de
interventie haalbaar is. En indien effectief, kan de interventie resulteren in
minder behandeling-gerelateerde toxiciteit, minder chemotherapie dosis
aanpassingen en een toegenomen progressie-vrije overleving.