Fase A (open-label, efgartigimod PH20 SC; 4-12 weken [+ 1 extra optionele week])Primaire doelstelling:• Het beoordelen van de activiteit van efgartigimod PH20 SC op basis van het percentage patiënten dat werd aangemerkt als responders op de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Demyelinisatieaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fase B
Primair eindpunt:
• tijd tot eerste bevestigde INCAT-verslechtering in vergelijking met de
stadium B baseline.
Opmerking: Tijd tot eerste bevestigde INCAT-verslechtering wordt gedefinieerd
als de tijd vanaf de eerste dubbelblinde dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
tot de eerste toename van de aangepaste INCAT-score met >= 1 punt ten opzichte
van de fase B baseline, als de verslechtering op een opeenvolgend bezoek 3-7
dagen na de eerste toename van de aangepaste INCAT-score met >= 1 punt wordt
bevestigd.
For patients with an increase of 2 or more points on the adjusted INCAT score
compared to Stage B baseline, no confirmation is required.
Secundaire uitkomstmaten
Fase A:
Secundaire eindpunten:
• Bewijs van klinische activiteit:
* tijd tot eerste bevestigde ECI.
* verandering in fase A uitgangswaarde (D1A) in een bepaalde periode in:
o aangepaste INCAT-score;
o totaalscore van Medical Research Council (MRC);
o invaliditeitsscores op de 24-item Inflammatory Rasch-built Overall Disability
Scale (I-RODS);
o score op de Timed Up-and-go (TUG);
o gemiddelde grijpkracht zoals beoordeeld met de Martin-vigorimeter.
• Veiligheid:
* voor blootstelling aangepaste tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
(treatment-emergent adverse events, TEAE*s) en ernstige bijwerkingen (serious
adverse events, SAE*s) per systeem orgaanklasse (system organ class, SOC) en
voorkeursterm (preffered term, PT);
* de incidentie van klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden.
• FK-profiel:
* efgartigimod serumconcentraties vóór de dosis in een bepaalde periode tijdens
fase A.
• FD-profiel:
* veranderingen in serum IgG-niveaus (totaal IgG) in een bepaalde periode
tijdens fase A.
• Immunogeniciteit:
* percentage patiënten met en titers van bindende antilichamen (BAb) voor
efgartigimod en/of rHuPH20 tijdens fase A;
* aanwezigheid van neutraliserende antilichamen (NAb) voor efgartigimod en
titers van NAb voor rHuPH20 tijdens fase A.
• Veranderingen van D1A in EQ-5D-5L in de loop van de tijd
Fase B
• Klinische doeltreffendheid:
* tijd tot CIPD-ziekteprogressie.
Opmerking: Tijd tot CIPD-ziekteprogressie wordt gedefinieerd als de tijd vanaf
de eerste dubbelblinde dosis van het onderzoeksmiddel tot de eerste verlaging
op de I-RODS score met >= 4 punten ten opzichte van de fase B baseline, gebruik
makend van het centiel maatsysteem.
* percentage patiënten met een verbeterd functioneel niveau vergeleken met fase
B baseline, zoals gemeten door een toename in de score op de 24-item I-RODS tot
week 48.
* verandering ten opzichte van de fase B uitgangwaarde in een bepaalde periode
in:
o aangepaste INCAT-score;
o MRC-totaalscore;
o invaliditeitsscores op de 24-item I-RODS;
o TUG-score;
o gemiddelde grijpkracht zoals beoordeeld met de Martin-vigorimeter;
* tijd tot 10% verlaging op de 24-item I-RODS tijdens fase B.
• Veiligheid:
* incidentie van TEAE*s en SAE*s per SOC en PT tijdens fase B;
* incidentie van klinisch significante afwijkende laboratoriumwaarden tijdens
fase B.
• FK-profiel:
* efgartigimod serumconcentraties vóór de dosis in een bepaalde periode tijdens
fase B.
• FD-profiel:
* veranderingen in serum IgG-niveaus (totaal IgG) in een bepaalde periode
tijdens fase B.
• Immunogeniciteit:
* percentage patiënten met en titers van BAb voor efgartigimod en/of rHuPH20
tijdens fase B;
* aanwezigheid van NAb voor efgartigimod en titers van NAb voor rHuPH20 tijdens
fase B.
• - Veranderingen ten opzichte van fase B-basislijn in EQ-5D-5L in de loop van
de tijd
Achtergrond van het onderzoek
Efgartigimod (ARGX-113) is een humane immunoglobuline (Ig) G1-afgeleid Fc van
het za-allotype dat zich met nanomolaire affiniteit bindt aan de humane
neonatale Fc-receptor (FcRn). Efgartigimod omvat IgG1-residuen D220-K447
(nummeringsschema van de Europese Unie [EU]) en is aangepast met de zogenaamde
ABDEG*-technologie (ABDEG* = antilichaam dat de IgG-degradatie verhoogt)(27) om
zijn affiniteit voor FcRn bij zowel fysiologische en zuurhoudende pH te
verhogen. De hogere affiniteit voor FcRn van efgartigimod bij zowel zure als
fysiologische pH, leidt tot een remming van de FcRn gemedieerde recycling van
IgGs.
Gezien de belangrijke rol van de FcRn-receptor bij IgG-homeostase, waarbij deze
FcRn-functie wordt geremd, zoals wordt bereikt door efgartigimod, leidt dit tot
een snelle afbraak van alle IgG*s, waaronder ziekte geassocieerde
autoantilichamen van het IgG-isotype. Van deze aanpak wordt gedacht dat het
leidt tot verlichting van tekenen en symptomen bij IgG-gestuurde
auto-immuunziekten.
De veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek (FD)
van intraveneuze (IV) toediening van efgartigimod zijn voor het eerst bij
mensen onderzocht in het ARGX 113 1501 onderzoek, bij gezonde volwassen
proefpersonen. Een tweede onderzoek, ARGX-113-1702, bij gezonde volwassen
proefpersonen onderzocht de biologische beschikbaarheid, veiligheid,
verdraagbaarheid, immunogeniciteit, FK en FD na subcutane toediening van
efgartigimod en beoordeelde de vermindering van de IV-infusietijd van 2 uur
naar 1 uur.
Fase 2-onderzoeken bij auto-immuun trombocytopenie (ITP; ARGX 113 1603) en
myasthenia gravis (MG; ARGX 113 1602) hebben aangetoond dat efgartigimod
toegediend via IV-infuus goed wordt verdragen, een specifiek, snel FD-effect
veroorzaakt (bijv. vermindering in IgG-niveaus, waaronder niveaus van
auto-antistoffen) en samenhangt met een verbetering van de klinische tekenen en
symptomen bij patiënten met ITP en MG afzonderlijk.(10) Bovendien wordt de
veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod beoordeeld voor de behandeling
van patiënten met pemphigus in het fase 2-onderzoek ARGX-113-1701 en voor de
behandeling van patiënten met MG in het fase 3-onderzoek ARGX 113 1704.
Voor dit fase 2-onderzoek bij patiënten met CIDP werd een vaste dosis
efgartigimod PH20 subcutaan geselecteerd op basis van de resultaten van het
fase 1-onderzoek ARGX 113 1901 bij gezonde proefpersonen die een soortgelijk
farmacodynamisch effect bereikten als dat gezien werd bij gegeneraliseerde
myasthenia gravis (gMG) en ITP, d.w.z. IgG-verlaging, in de steady state zoals
bereikt met wekelijkse 10 mg/kg IV-infusies. Van doses van 10 mg/kg
IV-efgartigimod is een positief veiligheids- en doeltreffendheidsprofiel
aangetoond in fase 2-onderzoeken bij MG- en ITP-patiënten. Om de vaste
subcutane dosis te selecteren is een open label onderzoek met parallelgroepen
uitgevoerd bij gezonde mannelijke patiënten (ARGX-113-1901) om de FK, FD,
veiligheid en verdraagbaarheid te onderzoeken van verschillende vaste subcutane
dosisniveaus van efgartigimod gelijktijdig toegediend met rHuPH20.
In het huidige onderzoek is efgartigimod gelijktijdig geformuleerd met de
permeatieversterker rHuPH20 (efgartigimod PH20 SC). rHuPH20 fungeert als een
verspreidingsfactor, die de verspreiding en absorptie van andere gelijktijdig
toegediende geneesmiddelen verhoogt en subcutane toediening van grotere volumes
mogelijk maakt, vergeleken met zonder rHuPH20. SC injecties met rHuPH20 met
vloeistoffen, kleine moleculen, peptiden en eiwitten (bijv. IgG) werden tot op
heden goed verdragen in alle onderzochte klinische onderzoekspopulaties.
Doel van het onderzoek
Fase A (open-label, efgartigimod PH20 SC; 4-12 weken [+ 1 extra optionele week])
Primaire doelstelling:
• Het beoordelen van de activiteit van efgartigimod PH20 SC op basis van het
percentage patiënten dat werd aangemerkt als responders op de behandeling.
Secundaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de tijd tot klinische verbetering.
• Het bepalen van het behandelingseffect van efgartigimod PH20 SC, gebaseerd op
klinische functionele beoordelingen van de motorische functie en spierkracht.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod PH20 SC
op de korte termijn.
• Het beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van efgartigimod PH20 SC.
• Het beoordelen van de farmacodynamische (FD) effecten van efgartigimod PH20
SC.
• Het beoordelen van de immunogeniciteit van efgartigimod en rHuPH20.
• Beoordelen van EQ-5D-5L
Fase B (dubbelblind, gerandomiseerd-terugtrekking, efgartigimod PH20 SC of
placebo; maximaal 48 weken)
Primaire doelstelling:
• Bepalen van de doeltreffendheid van efgartigimod PH20 SC vergeleken met
placebo, op basis van de tijd die nodig is voor het optreden van de eerste
tekenen van klinische verslechtering.
Secundaire doelstellingen:
• Bepalen van de doeltreffendheid van efgartigimod PH20 SC vergeleken met
placebo, gebaseerd op de klinische functionele beoordelingen van de
invaliditeit van de ziekte, motorische functie en spierkracht.
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod PH20 SC.
• Het beoordelen van de FK van efgartigimod PH20 SC.
• Het beoordelen van het FD-effect van efgartigimod PH20 SC.
• Het beoordelen van de immunogeniciteit van efgartigimod en rHuPH20.
• Beoordelen van EQ-5D-5L
Onderzoeksopzet
Algehele opzet
Na een screeningsperiode voor alle patiënten en een inloopperiode voor
desbetreffende patiënten (niet voor behandelingsnaïeve patiënten), zullen alle
patiënten starten met de open-label fase A bij de uitgangswaarde (D1A) en
ontvangen wekelijks de onderzoeksbehandeling (efgartigimod PH20 SC) gedurende
maximaal 12 weken (met 1 extra optionele week).
Het onderzoek omvat de volgende perioden:
• Screeningsperiode: tot maximaal 28 dagen;
• Inloopperiode: 4-12 weken (niet voor behandelingsnaïeve patiënten;
• Fase A is een periode van maximaal 12weken (met 1 extra optionele week) van
open label behandeling met efgartigimod PH20 SC (wekelijkse onderzoeksbezoeken);
• Fase B is een periode van maximaal 48 weken dubbelblinde,
gerandomiseerde-terugtrekking behandeling van efgartigimod PH20 SC of placebo
(onderzoeksbezoeken vinden elke 4 weken plaats);
• Follow-up: 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, als
de patiënt niet van plan is om over te stappen naar het open-label
verlengingsonderzoek (OLE) ARGX-113-1902.
De totale onderzoeksduur voor elke patiënt is maximaal 81 weken, waarbij
maximaal 61 weken het onderzoeksgeneesmiddel wordt gebruikt.
Er wordt in dit onderzoek een onafhankelijke toezichtscommissie informatie en
veiligheid (Data Safety Monitoring Board, DSMB) gebruikt.
Gedurende de verschillende onderzoeksperiodes (inloop , fase A en fase B) is er
een toegestaan tijdsbestek van ± 2 dagen voor de onderzoeksbezoeken (en ± 3
dagen voor het follow-upbezoek voor de veiligheid), zoals beschreven in het
activiteitenschema.
Patiënten die voortijdig stoppen met de behandeling, worden aangeraden om na
het voltooien van de beoordelingen van het huidige bezoek, terug te komen voor
alle resterende geplande bezoeken volgens het activiteitenschema, tenzij ze hun
toestemming intrekken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen voor fase A krijgen wekelijks open-label SC-toedieningen van efgartigimod PH20 SC. Fase B is een dubbelblinde, gerandomiseerde behandeling van efgartigimod PH20 SC of placebo
Inschatting van belasting en risico
Risico*s
Er hebben zich geen belangrijke veiligheidsbevindingen voorgedaan in de lopende
en voltooide onderzoeken, noch een patroon van bijwerkingen die kunnen leiden
tot problemen of het potentieel baten/risicoprofiel van efgartigimod kunnen
wijzigen.
In de klinische onderzoeken tot op heden werd efgartigimod goed verdragen door
gezonde volwassen patiënten en patiënten met gMG en ITP afzonderlijk: de meeste
tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE*s) werden als licht
beschouwd (graad 1), wat ernst betreft. Er zijn geen TEAE*s van graad >= 3
gemeld. De meest voorkomende TEAE die vermoedelijk verband houdt met
efgartigimod is hoofdpijn; maar er is geen bewijs dat hoofdpijn vaker voorkomt
bij patiënten die efgartigimod toegediend krijgen vergeleken met patiënten die
placebo krijgen.
Publiek
Industriepark Zwijnaarde 7
Zwijnaarde B-9052
BE
Wetenschappelijk
Industriepark Zwijnaarde 7
Zwijnaarde B-9052
BE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Zijn in staat om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijk
geïnformeerde toestemming te geven (waaronder toestemming voor het gebruiken en
openbaar maken van onderzoeksgerelateerde gezondheidsinformatie), zijn bereid
en in staat om te voldoen aan de procedures van het onderzoeksprotocol
(inclusief de vereiste onderzoeksbezoeken).
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder op het moment van
ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
3. Zijn gediagnosticeerd met waarschijnlijke of definitieve CIDP, volgens de
criteria van de European Federation of Neurological Societies/Periferal Society
(EFNS/PNS, 2010),(11) progressieve of recidiverende vormen.
4. CIDP Disease Activity Status (CDAS)(14) score >= 2 bij de screening.
5. Hebben een INCAT-score van >= 2 met een score van 2, exclusief invaliditeit
van de benen, bij het eerste inloopbezoek (RI-V1; voor patiënten die starten
met de inloop) of fase A uitgangswaarde (A-V1; voor behandelingsnaïeve
patiënten met aantoonbare verergering op de totale aangepaste
INCAT-invaliditeitsscore binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening).
6. Voldoen aan de onderstaande behandelingsvoorwaarden:
• worden momenteel behandeld met gepulseerde corticosteroïden, orale
corticosteroïden equivalent aan prednisolon/prednison <= 10 mg/dag en/of IVIg of
SCIg, als deze behandeling in de 5 jaar voorafgaand aan de screening gestart is
en de patiënt bereid is om te stoppen met deze behandeling bij het eerste
inloopbezoek (RI-V1); OF
• zonder voorafgaande behandeling (behandeling-naïef); OF
• de behandeling met corticosteroïden en/of IVIg of SCIg is minimaal 6 maanden
voorafgaand aan de screening gestopt.
Opmerking: Patiënten die niet maandelijkse of dagelijkse met corticosteroïden,
IVIg of SCIg worden behandeld gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de
screening, worden beschouwd als gelijk aan behandelingsnaïeve patiënten.
7. Vruchtbare vrouwen met een negatieve zwangerschapstest op serum bij de
screening en een negatieve zwangerschapstest op urine tot fase A baseline (D1A).
8. Vruchtbare vrouwen moeten een acceptabele anticonceptiemethode gebruiken
vanaf het ondertekenen van het ICF tot de datum van de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
9. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een
vruchtbare vrouwelijke partner moeten een condoom gebruiken en hun partner moet
een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (mislukkingspercentage van
minder dan 1% per jaar) vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste
toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten die
daadwerkelijke seksuele onthouding toepassen (indien dit overeenkomt met de
geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) mogen geïncludeerd
worden. Gesteriliseerde mannelijke patiënten die een vasectomie hebben
ondergaan met gedocumenteerde aspermie na de ingreep, mogen geïncludeerd
worden. Daarnaast mogen mannelijke patiënten geen sperma doneren vanaf de
screening tot 90 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Uitsluitend sensorische atypische CIDP (EFNS-/PNS-definitie(11)).
2. Polyneuropathie met andere oorzaken, waaronder de volgende:
• multifocale motorische neuropathie;
• monoklonale gammopathie met onzekere betekenis met anti-myeline samenhangende
glycoproteïne immunoglobuline M (IgM) antilichamen;
• erfelijke demyeliniserende neuropathie;
• polyneuropathie-, organomegalie-, endocrinopathie-, monoklonale proteïne- en
huidveranderingssyndromen;
• lumbosacrale radiculoplexus neuropathie;
• polyneuropathie welke hoogst waarschijnlijk het gevolg is van diabetes
mellitus;
• polyneuropathie welke hoogst waarschijnlijk het gevolg is van systemische
ziekten;
• door drugs of toxines veroorzaakte polyneuropathie.
3. Elke andere aandoening die de tekenen en symptomen van de patiënt beter kan
verklaren.
4. Een voorgeschiedenis van myelopathie of bewijs van centrale demyelinisatie.
5. Huidige of eerdere voorgeschiedenis (binnen 12 maanden voorafgaand aan de
screening) van alcohol-, drugs- of medicatiemisbruik.
6. Ernstige psychische stoornissen (zoals ernstige depressie, psychose,
bipolaire stoornis), voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen of huidige
suïcidale ideatie die naar de mening van de onderzoeker een risico kunnen
vormen voor de patiënt of invloed hebben op de naleving van het
onderzoeksprotocol.
7. Patiënten met een klinisch significante actieve of chronische
ongecontroleerde bacteriële-, virus- of schimmelinfectie bij de screening, met
inbegrip van patiënten die positief testen voor een actieve virusinfectie bij
de screening met:
• actief hepatitis B-virus (HBV): serologische resultaten die wijzen op een
actieve (acute of chronische) infectie;
• actief hepatitis C-virus (HCV): positieve serologie voor HCV-Ab;
• humaan immunodeficiëntievirus (hiv) positieve serologie welke samenhangt met
een door AIDS gedefinieerde aandoening of met een cluster van differentiatie 4
(CD4) telling van <= 200 cellen/mm3.
8. Totaal IgG-niveau < 6 g/l bij de screening.
9. Behandeling met het volgende:
• binnen 3 maanden (of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van
welke langer is) voorafgaand aan de screening: plasmaferese of immunoadsorptie,
alle gelijktijdige middelen die fragment kristallisatie (Fc) bevatten of een
ander biologisch middel of een ander onderzoeksproduct;
• binnen 6 maanden vóór de screening: rituximab, alemtuzumab, een ander
monoklonaal antilichaam, cyclofosfamide, interferon, tumornecrosefactor
alfa-remmers, fingolimod, methotrexaat, azathioprine;
• mycofenolaat, andere immunomodulerende medicatie of immunosuppressiva en
dagelijkse orale corticosteroïden > 10 mg/dag.
Opmerking: Patiënten die IVIg, SCIg, gepulseerde corticosteroïden en dagelijkse
orale corticosteroïden <= 10 mg/dag gebruiken mogen worden geïncludeerd.
• Patiënten die tijdens het onderzoek verboden medicijnen en therapieën (van
plan zijn) te gebruiken.
10. Zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen die
van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
11. Patiënten met andere bekende auto-immuunziekte die, naar het oordeel van de
onderzoeker, een belemmering vormt voor een nauwkeurige beoordeling van de
klinische symptomen van de CIDP.
12. Patienten die een vaccin met levende verzwakte micro-organismes kregen
binnen 28 dagen voor de screening. Het ontvangen van een geïnactiveerd,
subeenheid, polysaccharide- of geconjugeerd vaccin op enig moment voor
screening is niet uitgesloten.
13. Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit, tenzij als genezen
beschouwd zonder bewijs van terugval gedurende >= 3 jaar, voorafgaand aan de
eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten met de volgende
vormen van kanker kunnen worden geïncludeerd:
• adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelhuidkanker;
• carcinoma in situ van de cervix;
• carcinoma in situ van de borst; of
• incidentele histologische vondst van prostaatkanker (TNM [tumor, klier en
metastasenclassificatie] stadium T1a of T1b).
14. Patiënten die eerder hebben deelgenomen aan een onderzoek met efgartigimod
en die het onderzoeksgeneesmiddel minimaal één keer toegediend hebben gekregen.
15. Patiënten met een bekende medische voorgeschiedenis van overgevoeligheid
voor één van de bestanddelen van het onderzoeksgeneesmiddel.
16. Patiënten met klinisch bewijs van andere belangrijke ernstige ziekte,
patiënten die recent een ingrijpende operatie hebben ondergaan of die een
ingrijpende operatie gepland hebben staan of enige andere reden die de
resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of een onnodig risico kan
zijn voor de patiënt.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003076-39-NL |
| CCMO | NL72659.078.20 |