Een fase 2/3, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek ter bepaling van de werkzaamheid en veiligheid van Tividenofusp Alfa (DNL310) vs. idursulfase bij pediatrische en jongvolwassen deelnemers met neuronopathische of niet-neuropathische mucopolysaccharidose type II

Momenteel zijn er twee intraveneus idursulfase vervangende behandelingen op de
markt voor de behandeling van de perifere manifestatie van MPS II. Elaprase
(idursulfase; Shire Human Genetic Therapies, Inc., Lexington, MA) werd
goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het
Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in respectievelijk 2006 en 2007, en is de
standaardzorg wereldwijd (Elaprase US Prescribing Information [USPI] 2013;
Elaprase Summary of Product Characteristics [SmPC] 2020; Muenzer et al 2006).
Hunterase (idursulfase-β; GCPharma, Gyeonggi-do, Zuid-Korea) is sinds 2012 op
de markt in Zuid-Korea en werd in 2020 goedgekeurd in China. Uitgebreide
klinische ervaring en klinische veiligheidsgegevens voor de toediening van deze
IDS-enzymen bij MPS II-patiënten, waaronder kinderen, zijn beschikbaar.
Elaprase en Hunterase beheersen veel aspecten van de ziekte niet voldoende,
waaronder skelet-, hart- en longbetrokkenheid, en, het belangrijkste, passeren
ze niet effectief de bloed-hersenbarrière (blood-brain barrier, BBB).

Een belangrijk gebied van onvervulde behoefte is de behandeling van de
manifestaties in het CZS van MPS II-ziekte, zoals ontwikkelingsvertraging,
verstorend gedrag en verminderde cognitie. Therapeutische benaderingen die zich
richten op de neurocognitieve componenten van MPS II zijn in ontwikkeling. Er
werden twee therapeutische benaderingen goedgekeurd in Japan in 2021:
intracerebroventriculaire (ICV) Hunterase (idursulfase-β; Clinigen KK, Tokio,
Japan) en Izcargo (pabinafusp alfa; JCR Pharmaceuticals Co., Ltd., Ashiya,
Japan), een IV-toegediend fusie-eiwit bestaande uit humaan IDS en een
anti-humaan transferrinereceptorantilichaam dat werd aangewezen in Sakigake
Japan. DNL310 vertegenwoordigt een alternatieve, niet-invasieve benadering
waarbij een IDS-fusie-eiwit IV wordt toegediend en via endogene
receptorgemedieerde transportmechanismen door de BBB wordt gevoerd.

Dit fase 2/3, multiregionale, dubbelblinde, gerandomiseerde, actieve
(zorgstandaard)-gecontroleerde onderzoek met twee groepen is opgezet om de
werkzaamheid en veiligheid van DNL310 te bepalen in vergelijking met
idursulfase bij pediatrische deelnemers met ofwel nMPS II of nnMPS II. Een
belangrijke therapeutische hypothese van het DNL310-programma en dit onderzoek
is dat uniforme distributie van IDS door de hersenen zal leiden tot een
aanzienlijk betere algehele werkzaamheid van het CZS voor patiënten met MPS II
dan de huidige standaardbehandeling, IV-afgegeven idursulfase, terwijl ook
perifeer voordeel behouden blijft.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510990-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De co-primaire doelen zijn: Om de CZS-activiteit van DNL310 vs. idursulfase te
beoordelen, zoals gemeten aan de hand van de hersenvocht (cerebrospinal fluid,
CSF) concentratie van heparansulfaat (HS) bij deelnemers met de
neuronopathische vorm van mucopolysaccharidosis type II (nMPS II). En het
beoordelen van de klinische CZS-werkzaamheid van DNL310 vs. idursulfase op
adaptief gedrag zoals beoordeeld door de Vineland adaptieve gedragsschaal,
derde editie (Vineland-3), ruwe score 8-subdomein adaptief gedrag (ABRS-8) bij
nMPS II-deelnemers.

De secundaire doelen zijn: Het beoordelen van de klinische CZS-werkzaamheid van
DNL310 vs. idursulfase op neurocognitieve ontwikkeling, zoals beoordeeld door
de Bayley ontwikkelingsschalen voor baby*s en peuters, derde editie (BSID-III),
cognitief domein bij deelnemers met nMPS II.
Het evalueren van de klinische effectiviteit van DNL310 ten opzichte van
idursulfase op adaptief gedrag, zoals beoordeeld met behulp van de Vineland-3
Adaptief Gedrag Samengestelde score (ABC) bij deelnemers met nMPS II.
Het evalueren van de effectiviteit van DNL310 ten opzichte van idursulfase op
neuronale schade bij deelnemers met nMPS II.
Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van DNL310 vs. idursulfase op
lichamelijk uithoudingsvermogen zoals gemeten aan de hand van de zes minuten
wandeltest (6MWT) bij deelnemers met de niet-neuronopathische vorm van
mucopolysaccharidose type II (nnMPS II).
Het beoordelen van de aanvang en duurzaamheid van perifere werkzaamheid van
DNL310 vs. idursulfase zoals gemeten door de urineconcentratie van totale
glycosaminoglycanen (GAG*s) met behulp van een op massaspectrometrie gebaseerde
detectiemethode bij deelnemers aan nMPS II en nnMPS II.
Het beoordelen van de werkzaamheid van DNL310 vs. idursulfase op levervolume en
miltvolume zoals gemeten door magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) bij
deelnemers aan nMPS II en nnMPS II.
Het beoordelen van de beoordeling door de ouder/verzorger van de werkzaamheid
van DNL310 vs. idursulfase zoals gemeten aan de hand van de algemene indruk van
verandering door de ouder/verzorger (CaGI-C) bij deelnemers aan nMPS II en
nnMPS II.

Dit is een fase 2/3, multiregionaal, dubbelblind, gerandomiseerd, actief
(zorgstandaard)-gecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van
DNL310, een experimenteel CZS-penetrant ERT voor MPS II. Ongeveer 54 deelnemers
van >= 2 tot <26 jaar met MPS II worden geincludeerd in een van de twee volgende
cohorten (cohort A of cohort B) volgens het MPS II-fenotype (neuronopathisch
vs. niet-neuronopathisch): - Cohort A: Ongeveer 33 deelnemers van >=2 tot <6
jaar met nMPS II, zoals bepaald op basis van genetische tests (en cognitieve
tests of familiegeschiedenis, indien van toepassing), worden gerandomiseerd in
een verhouding van 2:1 naar ofwel DNL310 of IV idursulfase tot en met week 96.
De streefcijfers voor inclusie zijn dat ten minste 50% van de deelnemers bij de
randomisatie tussen >=24 en <=48 maanden oud is en dat tenminste 70% van de
deelnemers ouders dan 48 maanden een cognitieve ontwikkelings quotient (DQ)
heeft van >=20 gemeten met de BSID-III. Randomisatie wordt gestratificeerd naar
chronologische leeftijd (<= 48 maanden of > 48 maanden) en genotype
(aanwezigheid of afwezigheid van een bekende ernstige IDS-variant [bijv.
deletie van het gehele gen of grote herschikking]). - Cohort B: Ongeveer 21
deelnemers van >=6 tot <26 jaar met nnMPS II, zoals bepaald op basis van
genetische en cognitieve tests, worden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1
naar ofwel DNL310 of IV idursulfase tot en met week 48. De randomisatie wordt
gestratificeerd volgens chronologische leeftijd (<12 jaar, >=12 jaar tot < 17
jaar, of >= 17 jaar). Het onderzoek omvat een screeningperiode van ongeveer 6
weken, een baseline periode van ongeveer 3 weken en een
postrandomisatiebehandelingsperiode van 96 weken (Cohort A) of 48 weken (Cohort
B). Voor deelnemers die ERT-nai*ef of ERT-pseudo-nai*ef zijn (d.w.z. geen
voorgeschiedenis van behandeling met idursulfase), zal een inloopperiode van
idursulfase-behandeling van in totaal ongeveer 4 maanden (d.w.z. 16 weken),
inclusief een overlappende baseline periode, worden opgenomen tussen screening
en de eerste dag van studieinterventietoediening in de gecontroleerde
behandelingsfase.

Onderzoeksinterventies Naam en formulering: DNL310 wordt geleverd in gelyofiliseerde vorm en is bedoeld voor intraveneuze toediening na reconstitutie en verdunning. Dosis: 15 mg/kg eenmaal per week gedoseerd Toedieningsvorm: IV-infuus Controle testproduct: Idursulfase moet eenmaal per week worden toegediend in de aanbevolen dosis (0,5 mg/kg) als IV-infuus.

Dit is een fase 2/3, multiregionaal, dubbelblind, gerandomiseerd, actief
(zorgstandaard)-gecontroleerd onderzoek met twee groepen naar de werkzaamheid
en veiligheid van DNL310, een experimenteel centraal zenuwstelsel (CZS)-
penetrante enzymvervangingstherapie (ERT) voor mucopolysaccharidose type II
(MPS II). Er zullen ongeveer 54 deelnemers van >=2 tot <26 jaar met MPS II
worden geincludeerd. Voor alle deelnemers omvatten baseline-beoordelingen
veiligheid, beeldvorming, audiologie, neurocognitieve tests, en afname van
biomarker-monsters (bloed, urine, en CSF). De resultaten van het fase
1/2-onderzoek met DNL310 (onderzoek DNLI-E-0002) hebben de dosering van 15
mg/kg IV eenmaal per week getoond voor gebruik in dit fase 2/3-onderzoek. Deze
gegevens toonden aan dat de dosis van 15 mg/kg consistente en aanhoudende
verminderingen in CSF HS, DS en GM3 (lysosomale lipide) en GAG-concentraties in
urine bood (zie DNL310 IB sectie 5.2). Om de voortzetting van hun huidige
behandeling te verzekeren, moeten deelnemers voorafgaand aan ERT met
idursulfase blijven ontvangen tijdens de baselineperiode tot 1 week voorafgaand
aan dag 1, en zullen ze hun willekeurig toegewezen onderzoeksinterventie vanaf
dag 1 ontvangen zonder een uitwasperiode. Alle onderzoeksinterventie infusies
voor dit onderzoek worden toegediend in het onderzoekscentrum.