Vaststellen van de klinische relevantie van de interactie tussen enzalutamide en het opiaat morfine en de DOAC edoxaban om rationaal farmacologische zorg te verbeteren bij patiënten met prostaat kanker

Wereldwijd is prostaatkanker de meest gediagnosticeerde kanker bij mannen, met
1,4 miljoen patie*nten in 2016 van wie er 381000 stierven. Het merendeel van de
sterfgevallen door prostaatkanker is het gevolg van gemetastaseerde ziekte,
gei*dentificeerd bij diagnose of na terugval na lokale therapiee*n. In het
afgelopen decennium zijn meerdere oncolytische geneesmiddelen goedgekeurd voor
de behandeling van verschillende stadia van prostaatkanker. Enzalutamide is een
van de oncolytische geneesmiddelen die werkzaamheid en veiligheid vertoonden
bij de meeste stadia van prostaatkanker. Ongeveer 17% van de patie*nten die met
enzalutamide worden behandeld, heeft pijnbestrijding nodig en 18% gebruikt
cardiovasculaire geneesmiddelen. Bijna alle opioi*den worden gemetaboliseerd
door een van de CYP-enzymen die door enzalutamide worden gei*nduceerd, waardoor
optimale pijnbestrijding moeilijk is. Voor pijnbestrijding wordt bij het
gebruik van enzalutamide morfine geadviseerd, aangezien morfine voornamelijk
wordt geglucuronideerd door UGT2B7 en in mindere mate door UGT1A1. Enzalutamide
is in vitro een inductor van UGT1A1 en kan UGT2B7 remmen, wat de
morfineconcentraties zou kunnen veranderen, hoewel de klinische relevantie van
deze interactie niet bekend is. Bij patie*nten met kanker worden directe orale
anticoagulantia (DOAC's) vaak gebruikt, aangezien vitamine-K-antagonisten
minder effectief waren dan DOAC's bij het voorkomen van trombo-embolische
voorvallen. DOAC's worden echter allemaal gemetaboliseerd via CYP3A4 of P-gp.
Vanwege het interactiepotentieel met DOAC's worden patie*nten die met
enzalutamide worden behandeld, overgezet op laagmoleculaire heparine (LMWH's)
die subcutaan wordt toegediend, wat als veilig maar minder patie*ntvriendelijk
wordt beschouwd. Voor patie*nten hebben comfortabele DOAC's de voorkeur boven
het gebruik van LMWH's. Aangezien rivaroxaban en apixaban beide belangrijke
substraten zijn voor CYP3A4, is combinatie met enzalutamide verboden.
Dabigatran is een DOAC die alleen wordt gemetaboliseerd door P-gp en edoxaban
is een minder belangrijk substraat voor CYP3A4. Daarom kunnen beide veilig
worden gecombineerd met enzalutamide. Bij patie*nten met een actieve
maligniteit heeft edoxaban echter de voorkeur volgens de nationale richtlijnen.
Hoewel er theoretisch een interactie kan optreden, is dit niet geobjectiveerd
tussen edoxaban en enzalutamide. Voor het comfort van de patie*nt heeft deze
combinatie de voorkeur boven het gebruik van LMWH's. Edoxaban is een substraat
voor de effluxtransporter P-glycoprotei*ne (p-gp) en wordt gemetaboliseerd via
carboxylesterase-1 (CES-1) en CYP3A4/5. Metabolisme door CES-1 leidt tot de
vorming van de belangrijkste metaboliet M4, terwijl CYP3A4/5 de vorming van M6
geneeskrachtig maakt. Beide zijn actieve metabolieten met een even krachtige
antistollingsactiviteit in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel.
Vanwege de lage abundantie van de metabolieten (<10% voor M4 en <5% voor M6),
dragen ze niet significant bij aan de antistollingsactiviteit van het
oorspronkelijke geneesmiddel. Daarom wordt interactie via CYP3A4/5 voor
edoxaban niet klinisch relevant geacht. Enzalutamide is een krachtige inductor
van CYP3A4 en is in vitro een remmer van P-gp. P-gp kan echter ook worden
gei*nduceerd door enzalutamide via PXR. Onlangs hebben Poondru et al. toonde
aan dat enzalutamide een milde remmer van P-gp16 is. Het is echter niet bekend
of enzalutamide een significant effect heeft op de blootstelling aan edoxaban.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517646-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van deze studie is om het effect van enzalutamide op de
farmacokinetiek van morfine en edoxaban te evalueren. Deze informatie is
dringend nodig om de behandeling van patiënten met prostaatkanker met
enzalutamide te optimaliseren en om de op feiten gebaseerde beslissing te
vergemakkelijken tussen verschillende oncolytische geneesmiddelen die worden
gebruikt bij patiënten met prostaatkanker

multicenter, prospectief, parallel farmacologisch onderzoek bij 16 patiënten
die worden behandeld met edoxaban en die een behandeling met enzalutamide
krijgen (arm 1) of die geen behandeling met enzalutamide krijgen (controle arm
2)
multicenter, prospectief, parallel farmacologisch onderzoek bij 24 patiënten
die worden behandeld met enzalutamide en een eenmalige gift morfine krijgen
(arm 3) of die geen behandeling met enzalutamide en een eenmalige gift morfine
krijgen (controle arm 4)

Voor de edoxaban groep: patiënten die aan deze studie deelnemen, zullen
eenmalig farmacokinetische bloedafnames ondergaan na 4 weken behandeling met
enzalutamide (arm 1), of na 5 dagen behandeling met edoxaban (arm 2). In beide
groepen zal er bij het eenmalige bezoek 9 x 3 ml EDTA-bloed worden afgenomen.
Er wordt in de enzalutamide groep eenmalig één extra buis van 3 ml afgenomen.

Voor de morfine groep: patiënten die aan deze studie deelnemen, zullen
farmacokinetische bloedafnames ondergaan na 4 weken behandeling met
enzalutamide (arm 3) of na een eenmalige gift morfine (arm 4). In beide groepen
zal er bij het eenmalige bezoek 8 x 3 ml EDTA-bloed worden afgenomen, met nog 1
x 3 ml EDTA-bloed voor de enzalutamide patienten.

Patiënten hebben geen baat bij deelname aan dit onderzoek. De resultaten van
deze studie kunnen in de toekomst bijdragen aan de optimalisatie van de
behandeling van geneesmiddelinteracties met enzalutamide bij
prostaatkankerpatiënten.
Patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen enzalutamide krijgen volgens
het label. De interactie tussen enzalutamide en morfine of edoxaban is niet
onderzocht en combinatie van behandelingen is niet verboden volgens de
fabrikant. In een artikel van Shatzel et al. er wordt gesuggereerd dat het
combineren van enzalutamide met edoxaban veilig kan worden gedaan zonder
dosisverlagingen.
Voor morfine wordt er een eenmalige lage dosering gegeven en daarom wordt deze
ook als veilig beschouwd. Het risico voor deelname aan dit onderzoek wordt
daarom als verwaarloosbaar beschouwd. Het afnemen van bloed via een eenmaal
geplaatste verblijfcanule zal slechts een minimaal risico voor patiënten met
zich meebrengen, noch zal het afnemen van bloed de standaardbehandeling
verstoren.