Het identificeren van causale sociaal/genetische langlevendheidmechanisme's die beschermen tegen (multi)morbiditeit in mensen.1) Hoofddoel is het ontrafelen van nieuwe (zeldzamen-), en structurelen gen varianten die langlevendheid en de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Economische en huisvestingsaangelegenheden
Synoniemen aandoening
Aandoening
veroudering, leeftijdsgerelateerde ziektes
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Onze primaire analyses zijn: A) binnen cases: een *non-parametric linkage
analysis* om de meest waarschijnlijke genomische regio*s waar genen liggen die
geassocieerd met langlevendheid te identificeren. Het gaat hier om een
binnen-familie analyse waarvoor wij alleen de cases gebruiken.. B) Tussen cases
en controles: het vergelijken van socale- en gedragsfactoren die associe*ren
met familiare langlevendheid in de cases en controles. A) Genetische analyse.
Primaire analyse. In de linkage analyse vergelijk je familieleden op marker
posities, gebaseerd op single-nucleotide polymorphism (SNP)- array genotyping
data, en test je of de *longevity-a*ffected* familieleden op deze marker
posities meer allelen delen dan je op grond van kans (allel frequentie in de
bevolking) mag verwachten. Hoe meer leden van e*e*n familie je hierin kan
includeren des te meer power je in de analyse hebt. Hieruit volgt een
logarithm-of-the-odds (LOD) -score. Wij zullen ons focussen op regio*s met een
piek LOD-score van 3 of hoger (waarbij het dan minimaal 1000 maal zo
waarschijnlijk is dat het longevity gen op die positie ligt en niet elders in
het genoom) en omvattend een regio tussen de piek en de 1-LOD-drop. In het DNA
van de leden van families die aan deze bevinding bijdragen zullen wij
whole-genome-sequencing (WGS) verrichten. Uit deze sequencing data zullen wij
genetische varianten selecteren die gedeeld worden door alle familieleden die
positief bijdragen aan de linkage signalen. Relevante genvarianten worden
geselecteerd in deze linkage-regio*s op twee manieren. Aan de ene kant
selecteren we op zeer zeldzamen genvarianten met een voorspeld functioneel
effect, aan de hand van een in silico procedure, gebaseerd op *predicted rare
protein altering gene variants* (minor allele frequency (MAF) < 0,2%). Aan de
andere kant selecteren we op veel voorkomende varianten (common SNPs) in de
chromosoom regio*s onder de significante linkage signalen. Secundaire analyses:
Varianten in hetzelfde gen die in meerdere families in het linkage signaal
voorkomen zijn kandidaat voor verdere studies naar de functie van de betrokken
genen en hoe deze aan gezonde veroudering kunnen bijdragen. Zo zullen we
dragers van relevante varianten versus niet-dragers binnen de LOF-NL studie of
in de bestaande data van o.a. de Leiden Langleven Studie (LLS) vergelijken, om
te onderzoeken of deze varianten associe*ren met verschillen in RNA expressie
van de betrokken genen of gezondheids verschillen berekend uit
handknijpkrachtmetingen en *moleculaire klokken of predictoren* die
voorspellend zijn voor kwetsbaarheid, sterfte en ziekte uitkomsten. Op deze
manier is er toch een indruk van gezondheid terwijl de meting minimaal
belastend is. De nieuwe moleculaire predictoren zullen voornamelijk gebaseerd
zijn op een nuclear magnetic resonance (NMR)-gebaseerde metabolomics score
(MetaboHealth, MetaboAge) met in de toekomst ruimte voor klokken die gebaseerd
zijn op DNA methylatie, transcriptoom, en proteome gebaseerde predictoren. Voor
deze laatsten is nog geen financiering maar wordt wel biomateriaal opgeslagen.
B) Analyse van socio- en gedragsfactoren. Primaire analyse. We vergelijken 75+
jarige cases uit langlevende families (LRC>=30%) met 75+ jarige controles uit
gemiddelde families (LRC=0%) op verschillende socio- en gedragsfactoren die
worden gemeten met behulp van vragenlijsten. Secundaire analyses: Ten eerste
zal er worden gekeken in SNP array data van cases en controls of er een
verschil is in polygene risico scores die de erfelijke component van
persoonlijkheid en gedrag vertegenwoordigen. Een Polygenic Risk Score (PRS) is
een optelsom van meerdere genetische varianten (SNPs), geassocieerd met een
fenotype. PRS reflecteert dus de genetische predispositie voor een bepaalde
eigenschap, die gebruikt kan worden als een voorspellende factor voor die
eigenschap, in dit geval de sociale en gedragseigenschappen die aan een hoge
LRC score en langlveneheid kunnen bijdragen. Een tweede secundaire analyse
betreft gezondheid van cases en controles. Om een indruk te krijgen van
verschillen in gezondheid zonder dat bloed hoeft te worden afgenomen zal er een
aanvullende associatieanalyse gedaan worden op basis van DNA-methylerings
profielen in DNA verzameld uit speeksel dat met de post kan worden verzameld in
cases en controles. De op DNA-methyloom gebaseerde gezondheids status in cases
en controls kunnen worden gekoppeld aan verschillen in sociaal gedrag en status
binnen deze groepen.
Secundaire uitkomstmaten
-
Achtergrond van het onderzoek
De toename in levensverwachting over de laatste 150 jaar stelt Westerse, en
economische groeiende samenlevingen, voor de dringende uitdaging om de
achterblijvende gezonde levensduur te stimuleren. Dat dit fysiologische
mogelijk is, blijkt uit gezinnen die tot uitzonderlijk hoge leeftijden
overleven (langlevend) in zowel goede lichamelijke en geestelijke gezondheid.
Dergelijke families bevatten intergenerationele socio-genetische mechanismes
die helpen bij het gezond ouder worden en de bescherming tegen
(multi)morbiditeit. Het identificeren van genetische-loci die bijdragen aan het
verlengen van zowel het gezond ouder worden als levensduur is lastig door de
onzekerheid in het definiëren van langlevende participanten met de erfelijke
langlevendheids eigenschappen onder langlevende fenopcopiën. Tot dusver zijn
alleen varianten in APOE en FOXO3 consistent geïdentificeerd. Deze genetische
loci verklaren niet het de volledige kwantitatieve langlevendheidskenmerken dat
wij in families hebben waargenomen. In het verleden hebben wij een studie van
langlevende families opgebouwd (de Leiden Langleven Studie). Wij zullen de
verzameling van dergelijke families uitbreiden door een striktere definitie van
erfelijke levensduur te gebruiken in genetische studies. Om een nieuwe
casusdefinitie voor sociaal-genetische studies toe te passen, hebben wij de
Longevity Relatives Count (LRC) -score ontwikkeld, die gebaseerd is op het
aantal langlevende voorouders van een proband-case. Een LRC van 30% geeft aan
dat 30% van de voorouder van een proband tot de top 10% overlevenden van hun
geboortecohort behoorden. Door gebruik te maken van extensieve genealogische
data en onze LRC-score toe te passen, hebben wij families en ouderen
geïdentificeerd die hoogstwaarschijnlijk genetische langleven loci dragen die
beschermen tegen (multi-)morbiditeit. Om de causale factoren te identificeren
die de langlevendheid in de familie bepalen, stellen wij voor een op LRC
gebaseerde selectie te maken van zeer ouderen deelnemers en hun families om
'genome-wide' genetische studies uit te voeren om langlevende loci te
identificeren. Dit tesamen met een focus op sociaal-economisch gedrag en de
milieu-achtergrond van langlevende families, die tot dusver onvoldoende
aandacht heeft gekregen.
Doel van het onderzoek
Het identificeren van causale sociaal/genetische langlevendheidmechanisme's die
beschermen tegen (multi)morbiditeit in mensen.
1) Hoofddoel is het ontrafelen van nieuwe (zeldzamen-), en structurelen gen
varianten die langlevendheid en de bescherming van (multi)morbiditeit kunnen
verklaren in families.
2) Het secundaire doel is om dieper in te gaan op de sociaal-, gedrags- en
omgevingsfactoren van familiare langlevendheid, hun rol in (multi)morbiditeit
en de interactie met de genetische langlevendheids componenten.
3) Het tertiare doel is om het hoofddoel uit te breiden door ook veel
voorkomende varianten (common variants) te includeren en te linken aan
sociaal-, gedrags- en genetische langlevendheidscomponent aan metabolomics en
epigenetische gezondheidsmarkers.
Onderzoeksopzet
Familaire observationele studie bestaand uit gevallen uit families met meerdere
langlevende voorouders (LRC>30%) en controles uit families zonder langlevende
voorouders (LRC=0%).
Inschatting van belasting en risico
Er zijn geen directe voordelen voor de proefpersonen. Wij nemen een beperkt
aantal vragenlijsten over sociaal-economische status en levensstijl af, die
voor sommige deelnemers als belastend kunnen worden ervaren. Er zullen 3
buisjes met in totaal 22,5 mL bloed worden afgenomen, wat een minimaal
invasieve procedure is. Vragen over het sociale netwerk kunnen voor sommige
deelnemers confronterend zijn.
Publiek
Einthovenweg 20
Leiden 2333ZC
NL
Wetenschappelijk
Einthovenweg 20
Leiden 2333ZC
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De Longevity Relatives Count (LRC) is een score die aangeeft het percentage van
voorouders die overleven in een specifiek top percentiel van hun geboorte
cohort. Wij focussen ons op een LRC score van 30%
Cases LRC>=30%:
- In staat om schriftelijk toestemming te geven voor deelname
- In staat en bereid om het studieprotocol te volgens
- LRC-score van 30% of meer
- Leeftijd >= 75 jaar of ouder
- Tenminste een broer of zus >= 75 jaar
Controls LRC=0%:
- In staat om schriftelijk toestemming te geven voor deelname
- In staat en bereid om het studieprotocol te volgens
- LRC-score van 0%
- Leeftijd >= 75 jaar of ouder
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- niet in staat op schriftelijk toestemming te geven voor deelname; deelnemers
die wilsonbekwaam zijn worden niet geïncludeerd.
Opzet
Deelname
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL81887.058.23 |