Prevalentie en impact van high on-treatment platelet reactivity bij patienten met perifeer vaatlijden

Epidemiologie

Perifere arteriële ziekte (PAD) is een veel voorkomende vaatziekte met een
voorkeur voor de onderste ledematen en treft naar schatting 200 miljoen mensen
wereldwijd, waarbij de ziektelast zieh voordoet bij de oudere bevolking.(1)PAD
wordt veroorzaakt door atherosclerose en vordert als gevolg van verhoogde
arteriële plaquevorming en dus vermindering van de bloedstroom en
zuurstoftoevoer naar de ledematen. Verminderde zuurstoftoevoer in de
extremiteiten leidt tot symptomen zoals ischemische pijn en de ontwikkeling en
verminderde genezing van zweren. Risicofactoren voor PAD zijn leeftijd,
geslacht, etniciteit, roken en Diabetes Mellitus (DM).(2)

Naar schatting zal het aantal personen van 65 jaar en ouder de komende 20 jaar
met 44% toenemen. De prevalentie van PAD in de algemene bevolking in Nederland
wordt geschat op 7% tot 56% bij patiënten ouder dan 55 en 85 jaar oud. Voor het
grotere gebied van Den Haag kan deze PAD-prevalentie een onderschatting zijn,
aangezien de bevolking een lagere sociaaleconomische status (SES) heeft en een
grotere multinationale achtergrond heeft, waaronder een grote
Surinaams-Hindoestaanse gemeenschap met een cardiovasculair profiel met een
hoog risico, waaronder hoge percentages van DM.

PAD kan worden onderverdeeld in vier fasen volgens het classificatiesysteem van
Fontaine, zie tabel 1.(3)Fontaine II omvat patiënten met claudicatio
intermittens en heeft een 5-jaars algemene en vasculaire mortaliteit van
respectievelijk 9% en 3%.(4, 5)Een vijfde van de Fontaine II-patiënten ervaart
verslechterende symptomen en in sommige gevallen zelfs amputatie. Bovendien is
Fontaine II vaak het symptoom dat de index presenteert bij patiënten met een
onderliggende cardiovasculaire aandoening, waarbij 21% van de Fontaine
II-patiënten in de loop van vijf jaar andere cardiovasculaire gebeurtenissen
ontwikkelt.(5)Hoewel deze cijfers uitgebreide secundaire preventie en
surveillance bij PAD-patiënten rechtvaardigen, zijn de huidige richtlijnen
gebaseerd op recente kleine onderzoeken of gedateerde grotere Amerikaanse
onderzoeken die mogelijk niet langer relevant zijn vanwege veranderende
diagnostische en behandelingsstrategieën.(6)Er is dus behoefte aan groot
studies over de epidemiologie en natuurlijke progressie van Fontaine
1-patiënten.

Tabel 1: Fontaine-classificatie

FONTAINE CLASSIFICATIE
FASE Symptomen
L asymptomatisch
II lla Niet-uitschakelende claudicatio intermittens lib Claudicatio
intermittens uitschakelen
1I lschemische rustpijn IV Ulceratie of gangreen

Behandeling van Fontaine II PAD
Fontaine II PAD wordt over het algemeen als een goedaardige ziekte beschouwd,
maar heeft een grote impact op de kwaliteit van leven, aangezien
claudicatiosymptomen kunnen leiden tot beperkte mobiliteit met een kans op
amputatie in voortschrijdende gevallen. Preventie van ziekteprogressie en
verlichting van claudicatio intermittens moet in de eerste instantie worden
geprobeerd met gesuperviseerde looptherapie (SET). (7) Door patiënten aan te
moedigen te blijven lopen, ondanks het ervaren van ischemische pijn, kan de
vorming van collaterale bloedvaten worden gestimuleerd, met verbetering van de
bloedstroom naar de periferieën. Verder wordt gestart met secundaire preventie,
waaronder advies over stoppen met roken en starten met statines en
trombocytenaggregatieremmers volgens lokale richtlijnen.

Secundaire preventie met trombocytenaggregatieremmers
Europese PAD-richtlijnen pleiten voor de behandeling van PAD met clopidogrel,
met aspirine als tweede keus bloedplaatjesremmer. (8) Ondanks het gebruik van
antithrombotica, zal een aanzienlijk deel van de PAD-patiëntenpopulatie een
ischemisch cardiovasculair voorval (MACE) krijgen. Toenemend bewijs toont dat
resistentie tegen aspirine of clopidogrel geassocieerd is met een hoger risico
op ischemische voorvallen bij therapietrouwe patiënten.(9) Huidig **onderzoek
richt zich op de aanwezigheid van resistentie tegen antithrombotica bij
patiënten met gevorderde cardiovasculaire ziekte, met significante resultaten,
maar met beperkte studies die dit fenomeen bij PAD-patiënten hebben onderzocht.
(10) In het verleden werd lichttransmissie-aggregometrie gebruikt om de
aggregatie van bloedplaatjes te meten, maar deze procedure is tijdrovend en
vereist laboratorium technische vaardigheden. (11) Het testen van resistentie
voor antithrombotica is uitgegroeid tot point-of-care-analysatoren, zoals het
VerifyNow-systeem. De VerifyNow-assay kan worden gebruikt om clopidogrel- of
aspirineresistentie te meten, afhankelijk van het gebruik van respectievelijk
een P2Y12- of arachadonzuurassay. (12, 13) Er is geen consensus bereikt over de
optimale afkapwaarde voor resistentie tegen bloedplaatjes, grotendeels te
wijten aan het kleine retrospectieve karakter van de onderzoeken die op dit
gebied zijn uitgevoerd. (10)

Clopidogrel-resistentie kan te wijten zijn aan een genetisch polymorfisme,
evenals aan patiëntgerelateerde factoren zoals DM of nierfalen. Een
polymorfisme in het CYP2C19-gen kan resulteren in een verminderd metabolisme
van clopidogrel, waardoor de remmende effect op bloedplaatjes verminderd wordt.
(14) De meest voorkomende allelen met functieverlies van CYP2C19 zijn 1-3.
Allel 2-functieverlies komt het vaakst voor, bij ~15% van de blanken en
Afrikanen en 29-35% van de Aziaten. (15) Patiënten kunnen worden
geclassificeerd volgens de CYP2C19-polymorfisme-expressie. Individuen die
homozygoot zijn voor twee allelen met functieverlies, worden slechte
metaboliseerders (PM) genoemd; die heterozygoot voor één allel met
functieverlies zijn intermediaire metaboliseerders (IM); en proefpersonen met
een wildtype genetisch profiel zijn extensieve metaboliseerders (EM). (16, 17)
Eerder onderzoek heeft aangetoond dat een slechte metaboliseerder een negatief
effect heeft op klinische uitkomsten.(14, 16) De prevalentie van
functieverlies-allelen verschilt per etnische groep en het is onduidelijk wat
de prevalentie is in de multi-etnische bevolking van Den Haag, en of het
passend zou zijn om het antithrombotica beleid aan te passen op basis van
regionale epidemiologische gegevens.

Hypothese en reden
Er wordt verondersteld dat resistentie tegen bloedplaatjesremmers een
risicofactor is voor progressie van de ziekte, MACE en secundaire uitkomsten
zoals een verhoogde kans op revascularisatie of een hogere incidentie van
in-stent trombose.

REFERENCES

1. Kullo IJ, Rooke TW. Peripheral Artery Disease. The New England journal of
medicine. 2016;374(9):861-71.
2. Khawaja FJ, Kullo IJ. Novel markers of peripheral arterial disease. Vasc
Med. 2009;14(4):381-92.
3. Hardman RL, Jazaeri O, Yi J, Smith M, Gupta R. Overview of Classification
Systems in Peripheral Artery Disease. Semin intervent Radiol. 2014;31(4):378-88.
4. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR.
Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC
II). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2006;33(1):S1-S75.
5. Rantner B, Kollerits B, Pohlhammer J, Stadler M, Lamina C, Peric S, et al.
The fate of patients with intermittent claudication in the 21st century
revisited - results from the CAVASIC Study. Sci Rep. 2017;7(1):45833-.
6. Criqui MH. Peripheral arterial disease - epidemiological aspects. Vasc Med.
2001;6(1_suppl):3-7.
7. Jansen SCP, van Nistelrooij LPJ, Scheltinga MRM, Rouwet EV, Teijink JAW,
Vahl AC. Successful Implementation of the Exercise First Approach for
Intermittent Claudication in the Netherlands is Associated with Few Lower Limb
Revascularisations. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2020;60(6):881-7.
8. Aboyans V, Ricco J-B, Bartelink M-LEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et
al. Editor's Choice - 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of
Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for
Vascular Surgery (ESVS). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2018;55(3):305-68.
9. Michos ED, Ardehali R, Blume

Primaire uitkomst:
Om het verschil in composiet eindpunt (MACE, amputatie, revascularisatie) bij
PAD Fontaine II-patiënten met en zonder resistentie voor bloedplaatjesremmers
zoals gemeten met
a. VerifyNow
b. Genetisch testen van CYP2C19 loss-of-function allelen

Dit onderzoek wordt uitgevoerd in Den Haag, Nederland en omvat patiënten die
zorg ontvangen in het Haaglanden Medisch Centrum en de huisartsen in deze regio.

Dit onderzoek is een prospectieve cohort studie.

Point-of-care bloedtesten (VerifyNow) en CYP2C19-genotypering worden uitgevoerd.
1. VerifyNow: bloedonderzoek naar clopidogrel en aspirineresistentie
2. Genotypering: gouden standaard - genetische laboratoriumtests

Patiënten worden onderverdeeld in cases (resistent) en controles (geen
resistentie) op basis van de VerifyNow resultaten. Volgens genetische testen
zullen patiënten worden onderverdeeld in verlengde, intermediaire en trage
metabolisers. De bloedbuisjes voor de genetische testen worden bij inclusie
afgenomen en bewaard. Aan het einde van de studie worden alle bloedbuizen in 1
batch geanalyseerd.

Het enige extra risico voor patiënten kan door een venapunctie komen. Meestal
veroorzaakt een venapunctie geen complicaties, maar een hematoom kan in sommige
gevallen ontstaan.
De belasting voor proefpersonen is laag. Extra belasting voor proefpersonen
houdt in een venapunctie voor de VerifyNow en genetisch test op T0/index, en
een extra venapunctie voor een VerifyNow meting na 4 maanden bij een reguliere
controle. Patiënten worden gevraagd om 4 keer een vragenlijst in te vullen.