Een fase 2, open-label, multicenter klinisch onderzoek naar de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van CGT9486 als monotherapie bij patiënten met geavanceerde systemische mastocytose

Systemische mastocytose (SM) omvat een verscheidenheid aan mestcelaandoeningen
die gekenmerkt worden door ophoping en expansie van abnormale neoplastische
mestcellen in verschillende organen waaronder het beenmerg, maag-darmstelsel,
de huid, lever en milt (Shomali and Gotlib, 2018). Mestcellen spelen een rol
bij immunoglobuline E-gemedieerde immuunresponsen, ontsteking en imuunresponsen
op infectie. Ophoping van abnormale mestcellen kan leiden tot hematologisch en
niet-hematologisch orgaanletsel. SM wordt gekenmerkt door mestcelinfiltratie
van 1 of meer extracutane organen met of zonder betrokkenheid van de huid
(Shomali and Gotlib, 2018) en omvat een spectrum aan diagnoses die kunnen
variëren van een niet gevorderd verloop tot een meer gevorderd verloop. AdvSM
is een agressieve en levensbedreigende vorm van de ziekte. De moleculaire
pathogenese van SM wordt aangedreven door activering van de KIT-receptor. In
95% van de gevallen kan een KIT D816V mutatie in exon 17 worden geïdentificeerd
(Garcia-Montero et al, 2006; Jara-Acevedo et al, 2015; Vaes et al, 2017).

CGT9486 is een remmer van KIT-exonmutaties met krachtige activiteit tegen
KIT-exon 17- en 18-activeringslusmutaties. CGT9486 is geëvalueerd in een fase
1/2-studie bij patiënten met GIST als monotherapie en in combinatie met
sunitinib. Daarnaast wordt CGT9486 onderzocht in een lopende fase 3-studie in
GIST en lopende fase 2-studies in AdvSM (EHA 2022) en NonAdvSM. De resultaten
van deze studie zullen worden gebruikt om CGT9486 als behandeling voor AdvSM te
onderzoeken.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511407-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel 1: dosisoptimalisatie
Om een klinisch actief en aanvaardbaar systemisch blootstellingsbereik van
bezuclastinib te identificeren bij proefpersonen met AdvSM

Deel 2 Fase 1: dosisbevestiging
Om de optimale dosis bezuclastinib te bevestigen bij proefpersonen met AdvSM

Deel 2 Fase 2: Uitbreiding
Om de werkzaamheid van bezuclastinib te bepalen bij de geselecteerde optimale
dosis bij patiënten met AdvSM

Secundair (deel 1 en deel 2):
Het kenmerken van de veiligheid en verdraagbaarheid van bezuclastinib bij
patiënten met AdvSM
Het evalueren van aanvullende werkzaamheidsparameters van bezuclastinib bij
patiënten met AdvSM
Het vaststellen van de effecten van bezuclastinib op serumtryptase
Het vaststellen van de effecten van bezuclastinib op KIT
D816V-mutatie-allelbelasting
Het evalueren van histopathologische respons in bloed en beenmerg
Om de PK van bezuclastinib te beoordelen bij patiënten met AdvSM
Het beoordelen van door de patiënt gerapporteerde uitkomsten bij patiënten met
AdvSM
Om het effect van bezuclastinib te onderzoeken bij proefpersonen met AdvSM die
niet te evalueren zijn op basis van de gewijzigde IWG-MRT-ECNM-responscriteria.

Dit is een tweedelig onderzoek naar de KIT-remmer CGT9486 bij patiënten met
AdvSM. Deel 1 zal bestaan uit een dosisoptimalisatieperiode om de optimale
dosis voor patiënten met AdvSM te bepalen. Ongeveer 28 proefpersonen zullen
worden gerandomiseerd naar 1 van de 4 dosiscohorten van bezuclastinib. Deel 2
zal worden uitgevoerd met een 2-fasenontwerp: fase 1 zal de optimale dosis
bezuclastinib bevestigen en fase 2 zal bestaan uit een uitbreidingsperiode. In
fase 1 zullen ongeveer 20 patiënten worden geïncludeerd en in fase 2 ongeveer
75 patiënten. Elke periode van 28 dagen is 1 cyclus. Elke periode van 28 dagen
is 1 cyclus.

Proefpersonen zullen bezuclastinib krijgen in hun toegewezen dosis tot
bevestigde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, beslissing van de
onderzoeker, intrekking van toestemming of andere in het protocol
gespecificeerde reden voor stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.

De geschiktheid van de patiënt wordt beoordeeld en de inschrijving wordt
goedgekeurd door een geschiktheidscommissie (EC) tijdens de screeningperiode.
Bovendien zal de ziekterespons worden beoordeeld door het CRRC.

In Deel 1 van het onderzoek worden ongeveer 28 proefpersonen gerandomiseerd naar 1 van 4 dosiscohorten met bezuclastinibformulering A Deel 2 zal worden uitgevoerd in twee fasen: fase 1 zal de optimale dosis van bezuclastinib formulering B bevestigen en fase 2 zal bestaan uit een uitbreidingsperiode.

AdvSM is een ernstige en levensbedreigende ziekte die gepaard gaat met de
snelle en abnormale proliferatie van een klonale mestcelpopulatie. Afhankelijk
van het subtype van AdvSM kan de gemiddelde levensverwachting van een patiënt
variëren van 2 tot 41 maanden.
De pathogenese van AdvSM wordt aangedreven door activering van de KIT-receptor,
met name door een mutatie in D816V. CGT9486 is een TKI die zich selectief richt
op KIT-mutaties, waaronder D816V.
CGT9486 is een remmer van KIT met krachtige activiteit tegen KIT-exon 17- en
18-activeringslusmutaties. Voorafgaande klinische activiteit met CGT9486 is
waargenomen in klinisch onderzoek PLX121-01 bij proefpersonen met GIST. Bij
proefpersonen die in dat onderzoek met CGT9486 werden behandeld, werd een
afname van de KIT-exon 17-mutatielast waargenomen en deze afname was tijdelijk
geassocieerd met een afname van de tumorlast. De ORR en mediane PFS van
proefpersonen die CGT9486 in een dagelijkse dosis van 1000 mg kregen, zijn
vergelijkbaar met de ORR en PFS die zijn gerapporteerd voor andere KIT-remmers
bij patiënten met gevorderde GIST (Nemunaitis et al, 2020; von Mehren et al,
2019), wat wijst op CGT9486 als potentiële actieve therapie bij deze door KIT
aangestuurde ziekte

In totaal hebben 78 gezonde vrijwilligers en proefpersonen met solide tumoren
CGT9486 gekregen als monotherapie of in combinatie met pexidartinib of
sunitinib in 2 klinische onderzoeken. Veiligheidsgegevens geven aan dat CGT9486
een acceptabele veiligheid en verdraagbaarheid heeft bij totale dagelijkse
doses tot 1000 mg als monotherapie of in combinatie met sunitinib.

Daarom wegen de mogelijke voordelen van het medicijn op tegen de verwachte
risico's.