Primaire doelstelling: onderzoeken of een op maat gemaakt diuretisch algoritme op basis van Ur-Na een positief effect heeft op een samengesteld eindpunt van mortaliteit, HF events (HFE) en een verandering in kwaliteit van leven (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
- Overige
N.a.
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
<p>Primaire uitkomstmaten</p><p>Een hierarchisch samengesteld eindpunt beoordeeld middels een win-ratio<br>bestaande uit: i) sterfte 90 dagen na ziekenhuisopname; ii) HF-events 90 dagen<br>na ziekenhuisopname inclusief ziekenhuisopname (zie definitie hieronder bij<br>secundaire eindpunten); en iii) Kwaliteit van leven gemeten met behulp van de<br>Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire totale symptoomscore (KCCQ-TSS) 90<br>dagen na ziekenhuisopname (afkapwaarde op een verschil 4 van baseline tot 90<br>dagen follow-up).<br><br>De win-ratio prioriteert volgens bovenstaande volgorde, dus overlijden heeft<br>prioriteit over HF events en HF events hebben prioriteit over kwaliteit van<br>leven. De voorwaarden voor een 'win' staan gedefinieerd in tabel 2 in het<br>onderzoeksprotocol.</p><p> </p><p>Secundaire uitkomstmaten</p><ul><li>Delta NT-proBNP van opname tot ontslag: beoordeeld middels ELISA bloed analyse (Roche Diagnostics), klinisch gemeten op de dag van opname en de dag van ontslag (of dag -1 tot max -2); en 90 dagen;</li><li>Succesvolle decongesite op dag 3 (window 2-4) en ontslag (% van patienten); gedefinieerd als een klinische congestiescore van 2 of minder en NYHA I-II;</li><li>Delta klinische congestie score van opname tot ontslag (continu);</li><li>Kwaliteit van leven: beoordeeld op de verschillende domeinen van de KCCQ vragenlijst op 90 dagen na opname (delta vanaf baseline, continu en aantal (%) patienten met een toename van ≥ 10 punten);</li><li>Adverse events (safety): heropnames op 90 dagen, mortaliteit (all-cause en cardiovasculair) op 90 dagen, hypotensie, hypokaliemie, urinweweginfecties, flebitis, atriumfibrilleren, val/trauma en gedecompenseerd hartfalen;</li><li>All-cause mortaliteit en HF heropneames op 14 dagen na initiele opname;</li><li>All-cause mortaliteit en HF heropnames op 6 maanden na initiele opname (zoals beschreven in het EPD, dit eindpunt wordt niet beoordeeld door de eindpunt commissie);</li><li>Achteruitgang van nierfunctie; geanalyseerd als continue variabele delta creatinine vanaf baseline (in groepen van 10%) tot ontslag en op 90 dagen follow-up; en dichitoom als een creatinine stijging >50%;</li><li>Het voorkomen van chronische dialyse op 90 dagen follow up;</li><li>Duur van hospitalisatie (dagen tot ontslag of stop medische behandeling);</li><li>Dagen in leven buiten het ziekenhuis (op 90 dagen follow-up);</li><li>Tijd tot eerste HF hospitalisatie en totaal aantal HF hospitalisaties;</li><li>Aantal polibezoeken in de eerste 90 dagen follow-up;</li><li>Aantal hartfalen events: oftewel i) een verdubbeling of meer van de orale dosering lisdiuretica ii) de noodzaak tot IV lisdiuretica, iii) hospitalizatie voor hartfalen;</li><li>Delta gewicht (in kilogram) van opname tot ontslag. </li></ul>
Achtergrond van het onderzoek
Acuut hartfalen
Opnames voor acuut hartfalen (AHF) zijn niet alleen prevalent - 30.985 in
Nederland in 2018 - maar ook een grote financiële last vanwege de opnameduur
(gemiddelde 6.3 dagen in 2006 in een VS Medicare registry; 9.7 dagen in
Maastricht UMC in 2019). The totale kosten voor hartfalen in Nederland wordt
geschat op 817 miljoen euro in 2017; deze kosten komen met name uit opnames,
welke verantwoordelijk zijn voor tweederde van de totale hartfalen kosten.
Hierbovenop hebben patienten na een hartfalen opname een verhoogd risico op
korte-termijn sterfte (4-9% tijdens de opname, 11-21% binnen 30 dagen, 17-27%
binnen een jaar) en heropnames (16-21% binnen 30 dagen; 31-44% binnen een
jaar). De nu al hoge - en verder toenemende - prevalentie van hartfalen zal
alleen maar meer druk zetten op de reeds bestaande schaarste in middelen.
Noodzaak tot een op maat gemaakt algoritme
Behandeling van AHF bestaat met name uit diuretice ter ontwatering, door het
verhoging van renaal water en natrium uitscheiding. Vroeg starten met diuretica
en adequate of 'complete' ontwatering zijn gunstige factoren met betrekking tot
her-opnamnes en mortaliteit. De klinische praktijk laat zien dat dit vaak
lastig te bereiken is doordat het zeer moeilijk te voorspellen is hoe een
individu reageert op diuretica. Dit maakt het lastig om het juiste diureticum
te kiezen in de juiste dosering voor voldoende ontwatering. Er is door een
randomized trial al gekeken naar hoge versus lage doseringen lisdiuretica en
bolus versus continue toediening. Beide interventies lieten geen verbetering in
patient gerelateerde of klinische eindpunten zien. Dit onderzoek werd belemmerd
door cross-over omdat de behandelend artsen vrij waren om de dosis diuretica
aan te passen (en dit ook deden in de 'lage dosering' arm).
Te aggresief ontwateren kan gevaarlijk zijn omdat het een achteruitgang in
nierfunctie kan veroorzaken. Er is dus behoefte aan een individuele, op maat
gemaakte benadering welke rekening houdt met de reactie van patienten op
diuretica.
Een op maat gemaakte benadering welke gebruik maakt van urine natrium (Ur-Na)
is recent voorgesteld door een working group paper, en werd benoemd in de
europese clinical practice guidelines. De guideline stelt echter dat dit
"algoritme" volledig gebaseerd is op expert opinion. Observationele studies
hebben laten zien dat Ur-Na diuretische respons kunnen voorspellen, en
ontwatering bespoedigen. Vooralsnog heeft geen enkele studie de relatie tot
harde klinische eindpunten onderzocht, en is een benaderingswijze obv Ur-Na
nooit vergeleken met een controlegroep. De noodzaak voor nader onderzoek naar
dit algoritme wordt bevestigd door verschillende lopende initiatieven: i) een
lopende multicenter studie naar deze benadering (ENACT-HF), deze studie is
echter niet gerandomiseerd en het primaire eindpunt is niet klinisch
(natriurese na 1 dag); ii) een lopende single-center studie in UMC Groningen
(PUSH-AHF) welke een intenser algoritme gebruikt in een single center setting,
wat het moeilijk maakt de resultaten te extrapoleren naar niet academische
centra; iii) een aangekondigde randomized trial in de VS, hiervan zijn de
resultaten moeilijk extrapoleerbaar omdat de zorg anders is ingericht dan in
Nederland. Het ontbreekt dus nog aan een voldoende gepowered onderzoek met
klinische eindpunten naar deze benaderingswijze, inclusief kosten-effectiviteit
analyse. Dit is nodig om voldoende niveau van bewijskracht (B) te bereiken om
implementatie in medische praktijk te ondersteunen. Zeker aangezien het meer
inspanning vraagt van de betrokken medisch professionals, aangezien er nu
iedere 6 uur een aanpassing gedaan wordt in de dosis, in plaats van de
gebruikelijke eens per dag. Daarnaast is het van belang dat er onderzoek gedaan
wordt naar veiligheidsrisico's, zoals het verslechteren van de nierfunctie.
Samenvattend worden diuretica op dagelijkse basis voorgeschreven in ieder
Nederlands ziekenhuis aan onze 32.500 jaarlijks opgenomen hartfalen patiënten.
De individuele respons naar deze diuretica verschilt enorm, terwijl er
onvoldoende onderwijs is voor een individueel doseringsalgoritme. De hypothese
is dat een op maat gemaakt, intensief algoritme op basis van urinenatrium kan
helpen met het individualiseren an de dosering.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: onderzoeken of een op maat gemaakt diuretisch algoritme
op basis van Ur-Na een positief effect heeft op een samengesteld eindpunt van
mortaliteit, HF events (HFE) en een verandering in kwaliteit van leven (QoL)
(beoordeeld met de Kansas city cardiomyopathie vragenlijst totale symptoom
score (KCCQ-TSS) van >=5 punten) versus standaard klinische zorg bij patie*nten
die in het ziekenhuis zijn opgenomen met AHF. Secundaire doelstelling(en): i)
Aantonen van het effect van dit algoritme op de afzonderlijke eindpunten die
zijn opgenomen in de gecombineerde primaire eindpunten (d.w.z. mortaliteit en
CV mortaliteit, HF-events, HF-heropnames en QoL na KCCQ), effectiviteit van
decongestie op basis van een congestiescore, dagen in leven buiten het
ziekenhuis en verandering in N-terminaal Pro-Brain Natriuretisch Peptide vanaf
baseline (dag van opname) tot ontslag (dag van ontslag +/- 2 dagen) ii)
Aantonen van de veiligheid van dit protocol in termen van verergering van
nierfalen iii) Zorgverbruik: aantal poliklinische en klinische bezoeken
gedurende 90 dagen follow-up en de totale opnameduur iv) Voorzien in een implementatieplan voor de
klinische praktijk. v) Het correleren van het spot urine natrium 2 uur na
toediening bolus lisdiuretica met totaal 8-uurs urineverzameling en urine
chloride vi) het correleren van urine kalium met behandel respons
(interactieanalyse met MRA) vii) subgroep analyses, te weten GFR >= 30 versus <
30 ml/min, leeftijd >=75 versus <75, geslacht en reeds gekend hartfalen versus
'de novo' hartfalen.
Onderzoeksopzet
Design: multi-center, gerandomiseerde, enkelblinde, geblindeerde
eindpuntstudie.
Individuele randomisatie wordt uitgevoerd omdat clusterrandomisatie te veel
bias zal introduceren omdat er slechts een beperkt aantal clusters kan worden
gecreëerd op onze afdeling.
Blindering: Dit ontwerp verhindert blindering van de behandelende
artsen/verpleegkundigen, aangezien de behandelende arts de Ur-Na-metingen
gebruikt om de therapie te begeleiden en te intensiveren. De patiënt zal worden
geblindeerd.
Eindpunten worden echter geblindeerd en geëvalueerd door een onafhankelijke
eindpuntcommissie. Ook worden de onderzoekers/data-analisten die data-analyse
uitvoeren geblindeerd. Eindpunten worden zo gekozen dat vertekening door
niet-blindering wordt geminimaliseerd (zie eindpunten).
Onderzoeksarmen: arm I: op maat gemaakte, op natrium-urine gebaseerde,
intensieve diuretische strategie;
Arm II: gebruikelijke zorg
Duur: de interventie vindt alleen plaats tijdens de ziekenhuisopname, follow-up
90 dagen. Een studiestroomschema wordt gegeven in figuur 1 in het
studieprotocol.
Omgeving: Cardiologie afdeling en Eerste Harthulp / Spoedeisende Hulp bij twee
grote niet academisch topklinische ziekenhuizen (STZ) zijnde Zuyderland Medisch
Centrum (ZMC) locatie Heerlen en Amphia ziekenhuis te Breda.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De voorgestelde interventie (behandelingsarm I) wordt getoond in Figuur 3 in het onderzoeksprotocol. Het is een bewerking van een recent paper van een werkgroep op basis van bevindingen uit verschillende observationele studies en is ontworpen in consensus van een expertpanel van HF-specialisten. Na initie>le beoordeling en diagnostiek (bij voorkeur <1 uur) zal de patie>nt worden behandeld met een bolus lisdiuretica die kan varie>ren van 40 mg tot maximaal 250 mg furosemide, afhankelijk van of de patie>nt al diuretica gebruikt of niet en gebaseerd op de eGFR, in lijn met de doseringstabel in figuur 4. Combinatietherapie met acetazolamide voor de eerste drie dagen is toegestaan in beide onderzoeksarmen conform het advies in het lokale acuut hartfalen protocol. Twee uur na de bolus wordt Ur-Na gee>valueerd. Als Ur-Na onder de doelstelling van 100 mmol/L ligt, wordt de volgende bolus verdubbeld (tot maximaal 250 mg furosemide). Bolustoediening van lisdiuretica en daarna evaluatie van Ur-Na worden 3x per dag herhaald (ongeveer 7.00 uur, 15.00 uur en 23.00 uur) in de eerste 48 uur, en de diuretica zullen verder worden verhoogd als de respons subtherapeutisch blijft, inclusief toevoeging van andere soorten diuretica. Zodra de patie>nt een adequate diuretische respons heeft bereikt, zal de effectieve lisdiuretische dosis (+/- andere diuretische typen) worden voortgezet totdat de patie>nt van de congestie is ontdaan, of naar goeddunken van de arts. Het algoritme is dus ontworpen om zo snel mogelijk op een gei>ndividualiseerde manier een effectieve diuretische respons te installeren. Standaardzorg (behandelingsarm II) (die de gebruikelijke zorg in NL weerspiegelt) is een lisdiureticum iv (hetzij injecties of continue toediening, naar het oordeel van de behandelend arts) en aanpassing van de therapie op basis van andere parameters zoals veranderingen in lichaamsgewicht of volume- evenwicht. In beide onderzoeksarmen wordt artsen aanbevolen de patie>nt alleen te ontslaan als de overvulling volledig is opgeheven, gee>valueerd door klinische evaluatie (aan de hand van klinische congestie score) en indien nodig door middel van echocardiografie of thoraxfoto. In beide onderzoeksarmen wordt artsen aanbevolen om optimale HF-therapie te installeren en onderliggende triggers van HF te behandelen volgens standaardzorg en richtlijnen.
Inschatting van belasting en risico
Zoals vermeld in de achtergrondinformatie, vormen intraveneuze lisdiuretica al
tientallen jaren de hoeksteen van de behandeling van AHF. Er is echter zeer
weinig bewijs over individuele dosering in de dagelijkse praktijk. Daarom is
het vaak aan de behandelend arts met welke dosis te beginnen en hoe snel deze
dosis moet worden verhoogd. Dit onderzoek zal gebruik maken van een
geïntensiveerd op Ur-Na gebaseerd behandelalgoritme dat artsen de instrumenten
zal bieden om sneller een adequate dosis te kunnen bereiken. Aangezien er geen
nieuwe medicatie bij deze studie betrokken is, zijn er geen medicatie
gerelateerde bijwerkingen te verwachten in de interventiegroep die niet reeds
aanwezig waren tijdens de gebruikelijke zorg. Mogelijk kan een agressievere
benadering bij het verhogen van de diureticumdosis resulteren in een meer
voorkomende regressie van de nierfunctie als gevolg van uitdroging. Dit wordt
echter nauwlettend gevolgd door frequente laboratoriumanalyses (in lijn met de
gebruikelijke zorg maar ook in termen van een veiligheidseindpunt), zodat de
dosering van diuretica dienovereenkomstig kan worden aangepast.
Bovendien zal een snelle verhoging van de diureticumdosis leiden tot een
therapeutische dosering eerder tijdens de ziekenhuisopname. De verwachting is
dat het daardoor zal leiden tot eerdere decongestie en kortere
ziekenhuisopnames
Wetenschappelijk
Publiek
Deelnemende studiecentra in Nederland
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Leeftijd > 18 jaar;
• HF (HFrEF, HFmrEF of HFpEF) gediagnosticeerd volgens de 2021 HF-richtlijnen van de European Society of Cardiology;
• Presentatie met AHF betekent ten minste één symptoom (kortademigheid, orthopneu of oedeem) en
één teken (rales, perifeer oedeem, ascites of pulmonale vasculaire congestie op thoraxfoto) van AHF;
• Een verhoogde NT-proBNP >300pg/ml;
• iv diuretica vereisen
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Terminale nierinsufficiëntie gedefinieerd als: dialysepatiënten of eGFR (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) < 10 ml/min/1,73 m2;
• Patiënten opgenomen in andere onderzoeken met betrekking tot hartfalen.
• Presentatie met cardiogene shock of respiratoire insufficiëntie of een andere reden voor opname op de intensive care bij opname (IC-overname later in de ziekenhuisopname is geen uitsluiting).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Voornemen beschikbaar stellen Individuele Patiënten Data (IPD)
Toelichting
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT06092437 |
| CCMO | NL81341.096.22 |
| Onderzoeksportaal | NL-007248 |