Een open-label fase I-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van MK-4464 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij deelnemers met gevorderde/gemetastaseerde solide tumoren

Een deelnemer kan in aanmerking komen voor opname in het onderzoek als de
deelnemer aan de volgende criteria voldoet:
1. Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde/gemetastaseerde
solide tumor aan de hand van het pathologische rapport, en heeft alle
behandelingen ontvangen waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren,
of was daar intolerant voor. Alleen de volgende soorten solide tumoren kunnen
worden opgenomen:
• CRC
• Maagcarcinoom
• Oesofageaal carcinoom
• Alvleesklierkanker
• NSCLC
2. Heeft een meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1, zoals beoordeeld door de
onderzoeker/radioloog van het lokale centrum. Doellaesies in een eerder
bestraald gebied worden beschouwd als meetbaar als in dergelijke laesies
verergering is aangetoond.
3. Dient een evalueerbaar tumormonster (een recent of gearchiveerd
tumormonster) in voor analyse van de uitgangswaarde. Details met betrekking tot
de indiening van tumorweefsel kunt u vinden in de laboratoriumhandleiding.
4. Groep A (mTPI-deel): heeft één of meer scherp begrensde maligne laesies die
geschikt zijn voor biopsie.
5. Heeft een performance status van 0 of 1 op de ECOG-performanceschaal.
6. Heeft adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in de volgende tabel (Tabel
5). Monsters moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de
onderzoeksinterventie zijn verzameld.
7. Man of vrouw van >=18 jaar oud is op het moment van verstrekking van de
geïnformeerde toestemming.
8. Er zijn geen anticonceptiemaatregelen vereist voor mannelijke deelnemers.
Vrouwelijke deelnemers
9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de
volgende voorwaarden:
• Geen WOCBP
• Een WOCBP en:
• gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een
faalpercentage van <1% per jaar), of onthoudt zich van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap als dit de gebruikelijke levensstijl is en haar voorkeur
geniet (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis), zoals beschreven in
bijlage 5 tijdens de interventieperiode en ten minste 120 dagen na de laatste
dosis van de onderzoeksinterventie. De onderzoeker moet de kans op falen van de
anticonceptiemethode (d.w.z. het niet naleven van de anticonceptiemethode,
recent gestart) beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie. Gebruik van anticonceptie door vrouwen moet in
overeenstemming zijn met lokale voorschriften met betrekking tot de methoden
van anticonceptie voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
• toont een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ([op urine of serum]
zoals vereist door de lokale wetgeving) binnen [specificeer tijdsbestek, bv. 72
uur] voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. [Als de urinetest niet
kan worden bevestigd als negatief (bv. een onduidelijk resultaat), is een
zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer
worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de zwangerschap op serum
positief is.]
• geeft geen borstvoeding tijdens de onderzoeksinterventieperiode en gedurende
ten minste 120 dagen na de onderzoeksinterventie.
• medische voorgeschiedenis, menstruele geschiedenis en recente seksuele
activiteit is beoordeeld door de onderzoeker, om het risico te verlagen voor
inclusie van een vrouw met een vroege, niet ontdekte zwangerschap.
10. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) heeft
gedocumenteerde geïnformeerde toestemming/instemming verleend voor het
onderzoek. De deelnemer kan ook toestemming/instemming geven voor FBR
(toekomstig biomedisch onderzoek). De deelnemer mag echter deelnemen aan het
onderzoek zonder deel te nemen aan FBR.
11. Met hiv geïnfecteerde deelnemers moeten goed gecontroleerde hiv hebben met
antiretrovirale therapie (ART) die aan alle onderstaande criteria voldoet:
a. Deelnemers die ART krijgen, moeten een CD4+ T-celtelling >350 cellen/mm3
hebben op het moment van de screening.
b. Deelnemers die ART krijgen, moeten virologische suppressie hebben bereikt en
behouden, gedefinieerd als een bevestigd hiv RNA-niveau onder 50 of de LLOQ
(onder de detectielimiet) met behulp van de lokaal beschikbare test op het
moment van de screening en gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de
screening.
c. Deelnemers die ART krijgen, moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand
aan toetreding tot het onderzoek (dag 1) een stabiel regime hebben gevolgd,
zonder veranderingen in geneesmiddelen of dosisaanpassing.
Zie het protocol voor de volledige lijt van inclusiecriteria

De deelnemer moet worden uitgesloten van het onderzoek als de volgende criteria
van toepassing zijn op de deelnemer:
1. Heeft chemotherapie, definitieve bestraling of biologische behandeling tegen
kanker ondergaan binnen 4 weken (2 weken voor palliatieve bestraling) voor de
eerste dosis van de onderzoeksinterventie, of is niet hersteld tot CTCAE-graad
1 of beter van bijwerkingen die toe te schrijven waren aan therapeutica tegen
kanker die meer dan 4 weken daarvoor werden toegediend (hieronder vallen ook
deelnemers die eerder een immunomodulerende behandeling kregen met residuale
immuungerelateerde bijwerkingen [immune-related AE*s]). Deelnemers die
voortdurend behandeling met vervangende hormonen krijgen voor endocriene
immuungerelateerde AE*s zullen niet worden uitgesloten van deelname aan dit
onderzoek.
2. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een mogelijk
curatieve behandeling is voltooid zonder aanwijzingen voor maligniteit
gedurende 2 jaar.
Opmerking: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom
van de huid of carcinoom in situ, met uitzondering van carcinoom in situ van de
blaas, die een mogelijk curatieve behandeling hebben ondergaan, worden niet
uitgesloten.
3. Heeft klinisch bewezen actieve metastasen in het CZS en/of carcinomateuze
meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersen- of meningeale metastasen
kunnen deelnemen en in aanmerking komen voor behandeling, mits ze stabiel en
asymptomatisch zijn (zonder aanwijzingen voor progressie aan de hand van een
MRI-scan van de hersenen ten minste 4 weken na de behandeling), geen
aanwijzingen hebben voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen, binnen 4
weken vóór toediening van de eerste onderzoeksinterventie geëvalueerd worden en
ten minste 2 weken vóór de inschrijving geen immunosuppressieve doses van
systemische steroïden meer krijgen.
4. Een actieve infectie heeft die behandeling vereist.
5. Voorgeschiedenis van een allogene stamceltransplantatie of een
solide-orgaantransplantatie.
6. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonie/interstitiële
longziekte waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of heeft momenteel
pneumonie/interstitiële longziekte.
7. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar
systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van ziekteverloop
beïnvloedende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), behalve
vitiligo of verdwenen astma/atopie van de kinderjaren. Vervangingstherapie,
zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie
voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van
systemische behandeling en is toegestaan. Gebruik van niet-systemische
steroïden is toegestaan.
8. Met hiv geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom
en/of multicentrische ziekte van Castleman.
9. Heeft een voorgeschiedenis van of heeft op dit moment bewijs van een
aandoening, behandeling, afwijkende laboratoriumwaarde of andere omstandigheid
die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren of de deelname van de
deelnemer gedurende de gehele onderzoeksduur zou kunnen belemmeren, zodanig dat
het niet in het beste belang van de deelnemer is, naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker.
10. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde
aandoeningen die het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te
leven zouden kunnen belemmeren.
11. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht een kind te krijgen of te
verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het
screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
12. Is niet volledig hersteld van de gevolgen van een zware operatie zonder
significante detecteerbare infectie. Operaties waarvoor algemene verdoving
nodig was, moeten ten minste 2 weken vóór toediening van de eerste
onderzoeksinterventie voltooid zijn. Operaties waarvoor plaatselijke/epidurale
verdoving nodig was, moeten ten minste 72 uur vóór toediening van de eerste
onderzoeksinterventie voltooid zijn, en de deelnemers dienen hersteld te zijn.
13. QTc met behulp van Fridericia*s QT-correctieformule >480 msec.
14. Heeft een ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met een mAb
en/of andere bestanddelen van de onderzoeksinterventie gehad.
15. Heeft eerdere behandeling gehad met behandelingen die gericht zijn op NK.
16. Heeft bestralingstherapie van >30 Gy voor de longen ondergaan binnen 6
maanden vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
17. Heeft een levend of verzwakt vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksinterventie. Toediening van gedode vaccins is
toegestaan.
Zie sectie 6.5.2 van het protocool voor informatie over COVID-19-vaccins.
18. Neemt momenteel deel aan een onderzoek naar een experimenteel middel en
krijgt een onderzoeksinterventie, of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar
een experimenteel middel en heeft een onderzoeksinterventie gekregen, of heeft
een experimenteel hulpmiddel gebruikt binnen 28 dagen vóór toediening van
MK-4464.
Opmerking: Deelnemers die in de opvolgingsfase van een experimenteel onderzoek
zijn opgenomen, kunnen deelnemen zolang de laatste dosis van het eerdere
experimentele middel ten minste 4 weken geleden werd toegediend.
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als
HBsAg-reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als
gedetecteerde HCV RNA [kwalitatief]).
Opmerking: Tests voor hepatitis B en hepatitis C zijn niet verplicht tenzij dit
door de plaatselijke overheidsdienst voor gezondheidszorg verplicht gesteld
wordt.
Zie het protocol voor de volledige lijt van exlusiecriteria