Een fase 1/2a-, open-label-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek te onderzoeken van meerdere oplopende doses intrathecaal toegediend VO659 bij deelnemers met spinocerebellaire ataxie type 1, 3 en de ziekte van Huntington

Inclusie Criteria: Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan alle volgende criteria is voldaan: Gei*nformeerde toestemming 1. De deelnemer moet schriftelijke gei*nformeerde toestemming (ondertekend en gedateerd) geven. Patie*nten moeten worden beoordeeld op hun vermogen om gei*nformeerde toestemming te geven met behulp van de tool voor Evaluatie om toestemming te ondertekenen. Leeftijd 2. Is >=25 en <=60 jaar inclusief, van welk geslacht dan ook, op het moment van ondertekening van de gei*nformeerde toestemming. Type indicaties en ziektekenmerken 3. Bekend met SCA1, SCA3 of ZvH die voldoet aan een van de volgende criteria: a. SCA1 en SCA3: milde tot matige ziekte met een SARA-score (schaal voor beoordeling en classificatie van ataxie) van >=3 en <=18 b. ZvH: vroeg manifest, stadium I-ziekte met een totale functionele capaciteitsscore (TFC) van >=11 en <=13 en een diagnostisch betrouwbaarheidsniveau (DCL) op de uniforme beoordelingsschaal voor de Ziekte van Huntington (UZvHRS) van 4. 4. Het hebben van een genetisch bevestigde ziekte, gedefinieerd door een verhoogde herhalingslengte van cytosine, adenine en guanine (CAG) in het ziekteveroorzakende allel door middel van directe DNA-testen (details zie paragraaf 8.6.1). Voor elke indicatie zijn de vereisten als volgt: a. SCA1: >=41 aaneengesloten, ononderbroken CAG-herhalingen in ATXN1 b. SCA3: >=61 herhalingen in ATXN3 c. ZvH: >=36 CAG-herhalingen in HTT. OPMERKING: Tijdens de screening worden genetische tests uitgevoerd, die als referentie voor het criterium zullen dienen. 5. Het hebben van een goede algemene gezondheid, naar de mening van de onderzoeker, los van het feit dat de patie*nt SCA1, SCA3 of ZvH heeft. OPMERKING: Patie*nten met een chronische ziekte (bijv. hypertensie) komen in aanmerking als de ziekte naar de mening van de onderzoeker stabiel en goed onder controle is en dus geen invloed heeft op de primaire doelstellingen van het onderzoek. Gewicht 1. Lichaamsgewicht van >=50 kg en body mass index (BMI) binnen het bereik van 18-32 kg/m2 (inclusief). Voortplantingsstatus en vereisten voor anticonceptie 2. Is bereid om de anticonceptievereisten te volgen volgens de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. In het geval dat de lokale regelgeving afwijkt van de anticonceptiemethoden vermeld in paragraaf *10.4, zijn lokale voorschriften van toepassing, die worden beschreven in het formulier voor gei*nformeerde toestemming (ICF). a. Mannelijke deelnemers: Van toepassing voor Europa (LET OP: details volgens de anticonceptierichtlijnen van de CTFG (Clinical Trial Facilitation Group) Version 1.1, uitgegeven 2020; zie paragraaf *10.4): Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden: Instemming om een condoom te gebruiken als anticonceptiemiddel gedurende de gehele periode vanaf de eerste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek (VO659) tot 90 dagen na de laatste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek en om tijdens deze periode geen sperma te doneren. Bovendien moet anticonceptie voor de vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd worden overwogen. b. Vrouwelijke deelnemers: Van toepassing voor Europa (OPMERKING: Details volgens de anticonceptierichtlijn van CTFG versie 1.1, uitgegeven 2020; zie paragraaf *10.4): Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: een negatief resultaat van een zwangerschapstest bij screening en voorafgaand aan elke toediening van het geneesmiddel voor onderzoek EN akkoord om een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen gedurende de gehele periode van gei*nformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel voor onderzoek. Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar, d.w.z. in staat om zwanger te worden, vanaf de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij permanent ze steriel is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovarie*ctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende ten minste 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Vrouwen onder de 55 jaar moeten zowel geen menstruatie hebben gedurende ten minste 12 maanden als een niveau van follikelstimulerend hormoon (FSH-niveau) hebben van >40 miljoen IE/ml (terwijl ze geen therapie ondergaan die de FSH-spiegels kan verstoren) om de menopauze te bevestigen. Als er geen sprake is van een amenorroe van 12 maanden, is een FSH-meting op zich onvoldoende om de menopauze vast te stellen.

Exclusie Criteria: Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is: Medische omstandigheden 1. Het hebben van een aandoening die deelname aan onderzoeksbeoordelingen zou verhinderen. 2. Het hebben van een acute infectie of ziekte met koorts op het moment van elke dosering, of het ondergaan van een lopende systemische antivirale of antimicrobie*le therapie die niet ten minste drie dagen voorafgaand aan de dosering voltooid zal zijn. 3. Het hebben van een of meer pathogene mutaties in een ander polyQ-ziektegen, d.w.z. ATXN2, CACNA1A, ATXN7, TBP, AR en ATN1, plus ATXN3 en HTT (voor patie*nten met SCA1), ATXN1 en HTT (voor deelnemers met SCA3 ), of ATXN1 en ATXN3 (voor deelnemers met de ZvH), naast de ziekteveroorzakende mutatie in het ATXN1 (patie*nten met SCA1), ATXN3 (patie*nten met SCA3) of HTT-gen(patie*nten met ZvH). Pathogene mutaties worden gedefinieerd als: >=41 aaneengesloten, ononderbroken CAG-herhalingen in ATXN1; >=61 herhalingen in ATXN3; >=36 CAG-herhalingen in HTT; >=38 CAG-herhalingen in AR; >=48 CAG-herhalingen in ATN1; >=33 CAG-herhalingen in ATXN2; >=34 CAG-herhalingen in ATXN7; >=20 CAG-herhalingen in CACNA1A; >41 CAG-herhalingen in TBP. 4. Bekendheid met klinisch gediagnosticeerde matige of ernstige chronische migraine of een voorgeschiedenis van hoofdpijn van matige of ernstige intensiteit na een lumbaalpunctie waarvoor ziekenhuisopname of een bloedpatch vereist is. 5. Het hebben van een hersen-, ruggengraat- of systemische aandoening die het LP-proces, de CSF-circulatie of veiligheidsbeoordelingen zou verstoren. 6. Een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie, een bloedplaatjesaantal dat lager is dan de ondergrens van normaal, tenzij stabiel en naar oordeel van de onderzoeker en de medische monitor niet-relevant. 7. Een voorgeschiedenis van een maligniteit of verplichte precancereuze aandoening van een orgaansysteem, behalve een cervicaal carcinoom van stadium 1B of minder, of een niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom dat met succes is behandeld. 8. Het hebben van een erfelijke of verworven immunodeficie*ntie hebben, inclusief infectie met het humaan immunodeficie*ntievirus (hiv). 9. Aanwezigheid van een positieve serologie voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HbsAg) of een actieve hepatitis C-infectie. 10. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergiee*n voor het antisense-oligonucleotide (AON) (VO659) of een van de hulpstoffen in het geneesmiddel voor onderzoek. 11. Bekend zijn met een significante (matige of ernstige) acute of chronische lever- of nierziekte. 12. Afwijkingen van een van de volgende laboratoriumparameters bij een screening: • Aspartaataminotransferase (AST) >2,0 x bovengrens van normaal bereik (ULN) • Alanine-aminotransferase (ALT) >2,0 x ULN • Totaal bilirubine >1.5 x ULN • Bloedplaatjes <100.000/µl (d.w.z. <100 x 109/l) • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min/1,73m2 op basis van de modificatie van de voeding bij nierziekte (MDRD)-formule (zie paragraaf *10.5) 13. Het hebben van een niet-gecompenseerde cardiovasculaire aandoening, hartritmestoornissen in het verleden of heden, QTcF-waarden op het screening-ECG van >450 ms bij mannen en >470 ms bij vrouwen, familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of plotseling onverwacht overlijden. 14. Een voorgeschiedenis van ongecontroleerde hypokalie*mie of hypomagnesie*mie. 15. Een voorgeschiedenis van ziekenhuisopname voor een belangrijke medische of chirurgische ingreep waarbij algemene anesthesie is betrokken binnen 6 weken na screening of gepland tijdens het onderzoek. 16. Klinisch bewijs van acute COVID-19 of bevestigde aanwezigheid van een COVID-19-/SARS-CoV-2-infectie op elk moment tijdens de screeningperiode of aanwezigheid van neurologische langetermijneffecten van een COVID-19-/SARS-CoV-2-infectie die niet zijn verdwenen of gestabiliseerd op het moment van screening. 17. Een voorgeschiedenis van zelfmoordpogingen, zelfmoordgedachten met een plan waarvoor ziekenhuisopname en/of verandering in zorgniveau binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening noodzakelijk was. Voor patie*nten met (i) een zelfmoordgedachtescore >=4 op de C-SSRS (beoordelingsschaal voor ernst van zelfmoord van de universiteit van Columbia) in de afgelopen 12 maanden, of (ii) sui*cidaal gedrag in de afgelopen 12 maanden (gemeten aan de hand van het antwoord "Ja" op een van de C-SSRS-items over sui*cidaal gedrag), moet een risicobeoordeling worden uitgevoerd door een naar behoren gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de geestelijke gezondheidszorg (bijv. een psychiater of een gediplomeerd klinisch psycholoog) om te beoordelen of het veilig is voor de patie*nt om deel te nemen aan het onderzoek. 18. Een voorgeschiedenis van psychose, een bipolaire stoornis of schizofrenie en patie*nten die geacht worden een significant risico te lopen op een acute depressieve episode, verwardheid of gewelddadig gedrag. 19. Bekendheid met medische, psychiatrische of andere aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de patie*nt om het patie*ntinformatieblad te begrijpen, om gei*nformeerde toestemming te geven, om te voldoen aan alle onderzoeksvereisten of om het onderzoek te voltooien, in gevaar kunnen brengen. 20. Aanwezigheid van een gei*mplanteerde shunt voor de drainage van CSF of een gei*mplanteerde katheter van het centrale zenuwstelsel (CZS). 21. Behandeling met een ander geneesmiddel voor onderzoek, biologisch agens of apparaat binnen drie maanden voorafgaand aan de screening, of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksagens, afhankelijk van wat langer is. 22. Gebruik van riluzol, behalve in een stabiele dosis gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de screening en met een doseringsschema dat naar verwachting niet zal veranderen tijdens het onderzoek. 23. Behandeling voor spasticiteit, tenzij met een stabiele dosis gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de screening en met een doseringsschema dat naar verwachting niet zal veranderen tijdens het onderzoek. 24. Gebruik van antidepressiva of benzodiazepine, tenzij in een stabiele dosis gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening en met een doseringsschema dat naar verwachting niet zal veranderen tijdens het onderzoek. 25. Huidig of recent (in de laatste zes maanden) gebruik van antipsychotica (voorgeschreven bij psychose), acetylcholinesteraseremmers, memantine of amantadine. Het gebruik van antipsychotica (voorgeschreven voor de behandeling van motorische symptomen) en/of tetrabenazine/deutetrabenazine en valproi*nezuur is niet toegestaan, behalve als de dosis stabiel is gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan de screening en het doseringsschema naar verwachting niet zal veranderen tijdens het onderzoek. 26. Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie paragraaf *10.7), tenzij de behandeling ten minste vijf keer de eliminatiehalfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel voor de eerste dosering met VO659 is gestopt. 27. Gebruik van supplementen (bijv. co-enzym Q10, vitamines, creatine), behalve als de dosis stabiel is gedurende zes weken voorafgaand aan de screening en het doseringsschema naar verwachting niet zal veranderen tijdens het onderzoek. 28. Antibloedplaatjes- of antistollingstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening of verwacht gebruik tijdens het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot dipyridamol, warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban en edoxaban; aspirine <= 100 mg/dag of clopidogrel zijn toegestaan. 29. Voorafgaande behandeling met een antisense-oligonucleotide (inclusief siRNA). 30. Geschiedenis van gentherapie of celtransplantatie of experimentele hersenchirurgie van welke aard dan ook. 31. Vaccinatie op basis van adenovirale vectoren binnen 45 dagen na de eerste dosering. 32. Geschiedenis van chemische meningitis. Eerdere/gelijktijdige klinische onderzoekservaring 33. Gelijktijdige