Een gerandomiseerde klinische studie die olaparib, durvalumab (MEDI4736) en UV1 als onderhoudstherapie onderzoekt bij BRCAwt-patiënten met recidief eierstokkanker

1. In staat tot het geven van een getekend informed consent formulier dat de
naleving bevat van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in het informed
consent formulier (ICF) en in het protocol. De toestemming moet worden
ondertekend vóór het moment van inclusie.
2. Histologisch gediagnosticeerde epitheliale eierstok-, eileider- of primaire
peritoneale kanker, met uitzondering van mucineuze of laaggradige sereuze
histologie.
3. Radiologische of histologische bevestiging van recidief ziekte >= 6 maanden
na voorlaatste chemotherapie.
4. Patiënten die niet gBRCAmut of tBRCAwt zijn.
5. Ten minste twee lijnen, maar niet meer dan drie lijnen chemotherapie hebben
ondergaan, wat betekent dat patiënten bij het eerste of tweede recidief met een
behandelingsvrij interval van meer dan 6 maanden na de voorlaatste
chemotherapie in aanmerking komen. Zie figuur 3, sectie 5.
- a. Patiënten moeten ten minste 4 cycli van de laatste platinum-bevattende
chemotherapie hebben voltooid.
6. Moet ofwel zijn:
a. PARP-remmer naïef
b. Eerder behandeld met PARP-remmer en geen progressie gedurende 6 maanden van
PARP-remmer-therapie
7. Mag, naar de mening van de onderzoeker, niet gevorderd zijn met, of na, de
laatste platina-bevattende chemotherapie. Dit betekent dat patiënten met CR,
PR, of SD of geen bewijs van ziekte in aanmerking komen. Het moet
gedocumenteerd CR of PR zijn op de post-behandelingsscan na voltooiing van de
laatste chemotherapiekuur.
8. Patiënt geeft toestemming voor HRD-test (Aanvaardbare HRD-tests: Myriad
myChoice® CDx, Leuven HRD-test, NOGGO GISv1 en TSO 500 HRD).
9. Moet binnen 10 weken na voltooiing van de laatste dosis platina-bevattende
chemotherapie in het onderzoek gerandomiseerd worden.
10. Leeftijd >= 18 jaar.
11. Lichaamsgewicht > 30 kg.
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1.
13. Levensverwachting >= 16 weken.
14. Normale orgaan- en beenmergfunctie gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan
toediening van de onderzoeksbehandeling zoals hieronder gedefinieerd:
- Hemoglobine >= 10,0 g/dl (>= 6,2 mmol/l) zonder bloedtransfusie in de afgelopen
28 dagen.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
- Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/l.
- Totaal bilirubine <= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN).
- Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamine Oxaloacetic Transaminase
(SGOT)) /Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamine Pyruvate Transaminase
(SGPT)) <= 2,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij er
levermetastasen aanwezig zijn. In dat geval dienen ze <= 5 x ULN te zijn.
- Moet geschatte creatinineklaring >= 51 ml/min volgens de Cockcroft-Gault
formule hebben of gebaseerd op een urinetest.
15. In staat zijn orale medicatie door te slikken (tabletten) zonder te kauwen,
breken, vermalen, openen of anderszins de formulering van het product te
veranderen.
16. Post-menopausaal of bewijs van niet-kindbarende status voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd: negatieve urine of serum zwangerschapstest binnen 28 dagen
van de onderzoeksbehandeling en bevestigd voorafgaand aan behandeling op dag 1.
Postmenopauzaal is gedefinieerd als:
- Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na het stoppen van exogene hormonale
behandelingen.
- Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in
het postmenopauzale voor vrouwen jonger dan 50.
- bestraling-geïnduceerde oophorectomie met laatste menstruatie > 1 jaar
geleden.
- door chemotherapie veroorzaakte menopauze met een interval van > 1 jaar sinds
de laatste menstruatie.
- Chirurgische sterilisatie (bilaterale oophorectomie of hysterectomie).

1. Eerder gebruik van immuuncheckpointremmers.
- a. Als de patiënt heeft deelgenomen aan een geblindeerd onderzoek met een
immuuncheckpointremmer, kan de patiënt worden ingeschreven zonder de blindering
op te heffen.
2. Andere maligniteiten tenzij curatief behandeld zonder bewijs van ziekte
gedurende >= 5 jaar, behalve adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker,
curatief behandelde in situ baarmoederhalskanker, ductaal carcinoom in situ
(DCIS) en stadium 1 graad 1 endometriumcarcinoom.
3. Rust-ECG dat wijst op ongecontroleerde, mogelijk reversibele
hartaandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. instabiele
ischemie, ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen,
QTcF-verlenging > 470 ms, elektrolytenstoornissen, enz.), of proefpersonen met
een aangeboren lang QTsyndroom.
4. Patiënten met myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met
kenmerken die wijzen op MDS/AML.
5. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen. Een scan om
de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. De patiënt kan
een stabiele dosis van corticosteroïden voor en tijdens het onderzoek krijgen
als deze ten minste 4 weken voor aanvang zijn gestart. Patiënten met compressie
van het ruggenmerg, tenzij ze hiervoor definitieve behandeling geacht worden te
hebben ontvangen en bewijs van klinisch stabiele ziekte gedurende 28 dagen.
6. Patiënten die als een laag medisch risico beschouwd worden vanwege een
ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-maligne systemische ziekte
of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden zijn, maar zijn niet beperkt
tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 3 maanden)
myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische stoornis, instabiele
ruggenmergcompressie, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële
bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan.
7. Gelijktijdige behandeling met bevacizumab in de afgelopen 3 weken.
8. Gelijktijdige behandeling met enige andere antikanker behandeling of
chronisch gebruik van systemische corticosteroïden van meer dan 10 mg
prednisolon per dag.
9. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (zoals itraconazol,
telitromycine, claritromycine, proteaseremmers geboost met ritonavir of
cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of
matige CYP3A-remmers (zoals ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem,
fluconazol, verapamil). De vereiste washout-periode voorafgaand aan het starten
met onderzoeksbehandeling is 2 weken.
10. Gelijktijdige gebruik van bekende sterke CYP3A-inductoren (zoals
fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine,
carbamazepine, nevirapine en sintjanskruid) of matige CYP3A-inducers (zoals
bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste washoutperiode voorafgaand aan het
starten met onderzoeksmedicatie is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en
3 weken voor andere middelen.
11. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele
navelstrengbloedtransplantatie.
12. Grote operatie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen na
randomisatie.
13. Immuungecompromitteerde patiënten, b.v. mensen waarvan bekend is dat ze
serologisch positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv),
patiënten met hepatitis B (gedefinieerd als een positieve
HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)-test ten tijde van screening) of hepatitis C.
Patiënten met een verleden of geklaarde HBVinfectie (gedefinieerd als een
negatieve HBsAg-test en een positief antilichaam voor het core hepatitis B
antigeen (anti-HBc) antilichaamtest komen in aanmerking voor inclusie.
Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis C (HCV) antilichaam komen
alleen in aanmerking voor inclusie als de polymerasekettingreactie (PCR)
negatief is voor HCV-RNA.
15. Zwangerschap, borstvoeding of de intentie zwanger te worden tijdens het
onderzoek of/en binnen 1 maand na de laatste dosis olaparib. Als de patiënt
zwanger kan worden, moet er een acceptabel anticonceptiemiddel zoals worden
gebruikt.
16. Deelname aan een klinisch onderzoek binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden
van de medicatie, welke van de twee het langste is.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor
een van de studiemedicijnen (inclusief humane
granulocyt-macrofaagkolonietimulerende factor), van gist afgeleide producten of
een bestanddeel van de producten.
18. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad >= 2 van eerdere
antikankertherapie, behalve alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden zoals
gedefinieerd in de inclusiecriteria
- a. Patiënten met neuropathie van graad >= 2 worden per geval beoordeeld na
overleg met de sponsor.
- b. Patiënten met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan
worden verwacht dat ze worden verergerd door behandeling met durvalumab, mogen
alleen worden opgenomen na overleg met de leidinggevende hoofdonderzoeker.
19. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire
aandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte
van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische
lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of de Ziekte van Wegener [granulomatose
met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis,
enz.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
a. Patiënten met vitiligo of alopecia
b. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) die stabiel
zijn op hormoonvervanging
c. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
d. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden
geïncludeerd, maar alleen na overleg met de sponsor.
e. Patiënten met coeliakie die alleen met een dieet onder controle is
20. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, met inbegrip van maar niet beperkt
tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen,
ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen,
interstitiële longziekte, ernstige chronische maagdarmaandoeningen die gepaard
gaan met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving
van de studievereisten beperken, het risico op het optreden van AE's
aanzienlijk vergroten of het vermogen om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven in gevaar brengen.
de naleving van de studievereisten zou beperken, het risico op het optreden van
AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke
geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.
21. Gemiddelde QT interval gecorrigeerd voor hartslag met Fridericia's formule
(QTcF) >= 470 ms berekend uit 3 ECG's (binnen 15 minuten met 5 minuten
tussenruimte). Eén ECG >= 470 ms
- a. is voldoende.
22. Voorgeschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
23. Actieve infectie met inbegrip van tuberculose (TB) (klinische evaluatie die
de klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische
bevindingen omvat, en TB-tests in overeenstemming met de lokale praktijk).
24. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van het gvo. Opmerking:
Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin ontvangen terwijl zij
IMP ontvangen en tot 30 dagen na de laatste dosis IMP.
25. Heeft een actieve infectie met SARS-CoV-2 (antigeentest).
26. Patiënten die om welke reden dan ook niet in staat zijn om regelmatig te
worden gevolgd (geografisch, familiair, sociaal, psychologisch, verblijvend in
een instelling bijv. gevangenis vanwege een gerechtelijke uitspraak of
administratief bevel volgens § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG).
27. Patiënten die afhankelijk zijn van de sponsor/CRO of onderzoekslocatie en
van de onderzoeker.